生物応答調節分子の設計と活性発現機構

生物反应调节分子设计及活性表达机制

• 批准号: 10169216
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10169216/
• 关键词: 生物応答調節剤; サリドマイド; 医薬品化学; フタルイミド; 腫瘍壊死因子(TNF); 構造活性相関; アミノペプチダーゼN; 阻害剤

近年の疾病構造の変革に対応し、生活習慣病の制圧の基礎となる医薬リードの創製を最終目標として、最近その優れた薬効から注目されているサリドマイドをリードとした新規生物応答調節分子の設計とその活性発現機構の解析を行った。主たる研究成果は以下のとうりである。(1) サリドマイドによるTNF-αの生産調節作用が、細胞種並びに細胞刺激剤に特異的な2方向性のものであることを発見した。(2) サリドマイドの構造展開からフタルイミド系化合物を系統的に設計して合成し、極めて強力な2方向性TNF-α生産調節剤(FPP-33,PPS-33等)の創製に成功した。(3) 上記の2方向性TNF-α生産調節作用が光学異性依存的であることを発見した。そこで、不斉炭素を導入したフタルイミド系化合物を系統的に設計して合成し、構造展開によって2方向性TNF-α生産調節作用の完全分離、すなわち純粋なTNF-α生産促進剤[(S)-FP13P]並びに純粋な生産抑制剤[(R)-FPTN等]の創製に成功した。(4) TNF-α生産の促進並びに抑制にかかわる薬物受容体候補タンパクの探索のための蛍光性プローブ、並びにアフィニティゲルをデザインして合成し、これらを利用して候補蛋白をSDS-PAGE上にて検出することに成功した。(5) 母化合物サリドマイドの有用な薬効を再構築すべく構造展開による活性拡張を図り、強力な抗アンドロゲン(FPTP,FPTHなど)を創製することに成功した。(6) サリドマイドの血管新生阻害作用や抗転移活性にかかわるアミノペプチダーゼNに対する阻害剤への活性拡張を企画し、構造活性相関における解答を一部得ると共に、強力かつ特異的な阻害剤、PIQ-22の創製に成功した。

In recent years, the structure of disease has changed, the basics of lifestyle-related diseases have been improved, the basics of disease control have been improved, and the final goal has been created, and the most recent disease has been improved. The design of new biological response regulatory molecules and the analysis of the active mechanism of the new biological response regulatory molecule. The main research results are as follows. (1) The TNF-α production-regulatory effect of TNF-α, the specificity of cell species and cell stimulation, and the specific directionality of TNF-α. (2)サリドマイドのStructural development, からフタルイミド-based compound system, に design, して synthesis, and extremely strong We have successfully created 2-directional TNF-α production regulators (FPP-33, PPS-33, etc.). (3) The above mentioned 2-directional TNF-α production regulating effect depends on the optical heterosexuality.そこで、Introduction of carbon and したフタルイミド-based compounds をSystematic design and synthesis、Structural development によって2 directional TNF-α production regulating effect Separation and creation of a pure TNF-α production promoter [(S)-FP13P] and a pure TNF-α production inhibitor [(R)-FPTN, etc.] were successfully achieved. (4) The promotion and suppression of TNF-α production are investigated and the receptor candidates are detected, and the photogenic properties of TNF-α are detected. The synthesis of ニティゲルをデザインして and the これらをutilization of して candidate protein were successfully carried out on SDS-PAGE. (5) The parent compound サリドマイドのeffectiveな薬effectをreconstructionすべくstructural developmentによるActivity拡张を図り, strong anti-アンドロゲン(FPTP, FPTHなど)をcreationすることにsuccessfulした. (6)サリドマイドのangiogenesis-inhibiting effect and anti-migratory activity にかかわるアミノペプチダーゼNに対する inhibitory effect 剤へのActivity拡张を Enterprise Drawing, structural activity-related answers, and answers, powerful and specific inhibitors, and successful creation of PIQ-22.

项目成果

Satomi Niwayama 他5名: "Enhanced potency of perfluorinated thalidomide derivatives for 〜" Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 8・9. 1071-1076 (1998)

Satomi Niwayama 和其他 5 人：“全氟沙利度胺衍生物的增强效力~”生物有机和药物化学快报 8・9 (1998)。