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転写ターゲティングシステム構築による膵島ホルモン分泌制御機構の解析と遺伝子治療

构建转录靶向系统分析胰岛激素分泌调控机制及基因治疗

基本信息

批准号：
15659213
负责人：
岡芳知
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

1.Transcriptional targeting法を応用した組み換えアデノウイルスベクター系の作製細胞種特異的プロモーターの活性は一般に弱く、目的の遺伝子を充分量発現させることは不可能である。そのため、本研究では、2種のアデノウイルスを組み合わせて用いる。細胞種特異的プロモーター下にCre Recombinaseを発現するものと、強力なプロモーターであるCAG下に目的の遺伝子cDNAを、発現を抑える無関係な配列を挟んで配置するものである。発現させたい細胞のみにおいてこの無関係な配列をCre Recombinaseで取り除くことにより、この細胞で特異的に発現させることができる。2.栄養源(nutrient)に対するミトコンドリア代謝活性化のエンジニアリング栄養源刺激によるインスリン分泌では、ミトコンドリア代謝の活性化が重要であるが、ほぼすべての細胞で代謝される栄養源(例:グルコース)では、特定の細胞種のみの応答を解析することは不可能である。一方、グリセロールはグリセロールキナーゼが欠如する膵ラ氏島内分泌細胞ではミトコンドリアを活性化することができない。同様にトリカルボン酸回路の中間体は細胞膜輸送担体(ジカルボン酸トランスポーター)が欠如するため、細胞内にとりこまれずミトコンドリア代謝を活性化できない。そこでグリセロールキナーゼあるいはジカルボン酸トランスポーターを解析対象の細胞種に発現させ、ミトコンドリア代謝を特異的に活性化させて、その直接効果を検討した。3.結果と結論:膵ラ島グルコース刺激時のグルカゴン分泌抑制は、β細胞からのパラクライン機構によるジカルボン酸トランスポーターをラ島の非β細胞にのみ発現させると、トリカルボン酸回路の中間体によるグルカゴン分泌は約2倍に増加した。しかし、ジカルボン酸トランスポーターをラ島全体に発現させると、トリカルボン酸回路の中間体によるグルカゴン分泌は増加しなかった。同様の現象は、グリセロールキナーゼの細胞特異的な発現でも認められた。これらより、膵ラ島グルコース刺激時のグルカゴン分泌抑制は、β細胞からのインスリン分泌がパラクライン機構でα細胞を抑制するためと考えられた。

1. Transcriptional targeting method is used to prepare cell species-specific target cells. The target cells are generally weak and the target cells are not sufficiently active. In this study, there are two kinds of drugs used in combination. Cell species-specific Cre Combinase is generated under CAG, and the target cDNA is generated under CAG. Cre Combinase is a cell-specific gene that can be used to detect and detect the cell's specific gene. 2. Nutrient is important for the metabolism of cells (e.g., cells) and for the analysis of specific cell species. The endocrine cells of the islets are activated by the enzyme. Similarly, intermediates in the acid loop are activated by cell membrane transport carriers (cell membrane transport carriers) and intracellular metabolism. In addition to the above, the present invention also provides a method for analyzing cell species, cell species, and direct effects. 3. Results and Conclusion: The secretion of β-cell was inhibited by β-cell stimulation, and the secretion of β-cell was increased by 2-fold. The production of intermediate products of the acid loop is increasing. The same phenomenon occurs when the cell is identified. When stimulated, the secretion of β-cells is inhibited, and the secretion of α-cells is inhibited.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Nawata R, Yujiri T, Nakamura Y, Ariyoshi K, Takahashi T, Sato Y, Oka Y, Tanizawa Y: "MEK kinase 1 mediates the antiapoptotic effect of the Bcr-Abl oncogene through NF-κB activation"Oncogene. 22. 7774-7780 (2003)

Nawata R、Yujiri T、Nakamura Y、Ariyoshi K、Takahashi T、Sato Y、Oka Y、Tanizawa Y：“MEK 激酶 1 通过 NF-κB 激活介导 Bcr-Abl 癌基因的抗凋亡作用”癌基因 22。 7774-。 7780 (2003)

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Fujishiro M, Ogihara T, Tsukuda K, Shojima N, Fukushima Y, Kimura S, Oka Y, Asano T: "A case showing an association between type 1 diabetes mellitus and Kabuki syndrome"Diabetes Res Clin Pract. 60. 25-31 (2003)

Fujishiro M、Ogihara T、Tsukuda K、Shojima N、Fukushima Y、Kimura S、Oka Y、Asano T：“显示 1 型糖尿病与歌舞伎综合征之间关联的案例”糖尿病研究临床实践。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Yujiri T, Nawata R, Takahashi T, Sato Y, Tanizawa Y, Kitamura T, Oka Y.: "MEK kinase 1 interacts with focal adhesion kinase and regulates insulin receptor substrate-1 expression"J Biol Chem.. 278. 3846-3851 (2003)

Yujiri T、Nawata R、Takahashi T、Sato Y、Tanizawa Y、Kitamura T、Oka Y.：“MEK 激酶 1 与粘着斑激酶相互作用并调节胰岛素受体底物 1 表达”J Biol Chem.. 278. 3846-3851

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Dissipating excess energy stored in the liver is a potential treatment strategy for diabetes associated with obesity

DOI：
10.2337/diabetes.54.2.322
发表时间：
2005-02-01
期刊：
DIABETES
影响因子：
7.7
作者：
Ishigaki, Y;Katagiri, H;Oka, Y
通讯作者：
Oka, Y

Disruption of the WFS1 gene in mice causes progressive beta-cell loss and impaired stimulus-secretion coupling in insulin secretion.

小鼠 WFS1 基因的破坏会导致进行性 β 细胞丧失，并损害胰岛素分泌中的刺激-分泌耦合。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Hum Mol Genet 13
影响因子：
0
作者：
Ishihara H;Takeda S;Tamura A;Takahashi R;Yamaguchi S;Takei D;Yamada T;Inoue H;Soga H;Katagiri H;Tanizawa Y;Oka Y.
通讯作者：
Oka Y.