ステロイド感受性低下を改善するための標的分子の同定と創薬理論の構築

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初年度にステロイド性抗炎症薬の感受性低下にはプロテオソームによるグルココルチコイド受容体の分解が関与していることを示した。一般に,蛋白質がプロテオソームで分解されるためには、まずリン酸化が生じ、そのリン酸化部位を認識してユビキチン化がおきる。そこで、グルココルチコイド受容体のプロテオソームによる分解を抑制する方法として、グルココルチコイド受容体のリン酸化を阻害することを目指した。グルココルチコイド受容体をリン酸化することが報告されているp44/42 MAP kinase、p38 MAP kinase及びc-Jun N-terminal kinaseに対する阻害薬PD98059、SB203580、SP600125、ならびに非選択的なキナーゼ阻害薬staurosporineを用いて検討したが、これらの阻害薬はいずれもヒト気道上皮細胞NCI-H292細胞をdexamethasoneで処理した場合のグルココルチコイド受容体の分解を抑制しなかった。ラットマスト細胞株RBL-2H3細胞においても、dexamethasoneはグルココルチコイド受容体の分解を誘導したが、この分解は、抗原で刺激することにより種々のキナーゼを活性化した場合でも影響を受けなかった。このように、グルココルチコイド受容体の分解を抑制してその感受性低下を改善するための標的分子として受容体キナーゼについて解析したが、そのキナーゼを同定することはできなかった。しかし、初年度にはプロテアソーム阻害薬によりグルココルチコイド受容体の分解を抑制すると、ステロイド性抗炎症薬の感受性低下を抑制することが明らかになっておりグルココルチコイド受容体の分解を特異的に抑制する化合物が、ステロイド感受性低下を改善する薬物になると考えられる。