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生理活性セラミドおよびスフィンゴシンリン酸プローブの開発と細胞死機能解明への応用

生物活性神经酰胺和磷酸鞘氨醇探针的开发及其在阐明细胞死亡功能中的应用

基本信息

批准号：
17659029
负责人：
西田篤司
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで脂質は単に細胞膜の構成要素とのみ考えられてきた。しかしスフィンゴシンー1-リン酸(S1P)の細胞間情報伝達物質として機能が大きく注目されてきた。われわれはS1Pの細胎内での役割を明らかにするため、生理活性セラミド・スフィンゴシン誘導体を新規合成し、それらをプローブとして細胞死あるいは生存のメカニズムを探索し、新たな選択的細胞死保護剤又は促進剤の開発を目的として研究を行った。光学活性ガーナーアルデヒドを出発原料としブロモフェニル化、2級アルコールの酸化、ジアステレオ選択的還元を経て光学活性2-アミノー3-フェニルプロパンー1,3-ジオール誘導体を合成した。続いてブロモフェニル基に対し種々のカップリング反応を行い炭素鎖長の異なるアルキル、アルケニル、アルキニル鎖を導入した。最後に1位水酸基をリン酸エステルとし活性評価した。新規合成した各スフィンゴシン-1-リン酸誘導体の薬効評価を培養神経細胞PC12細胞を用いて行った。その結果、側鎖長が長いものの方がアラキドン酸放出活性が強い事、アルケニル体は活性を示さずアルカン及びアルキン側鎖を有する化合物が活性を示した。一方、1位リン酸誘導体は全く活性を示さなかった。またPLA2alphaサブタイプのうち分泌型PLA2を選択的に活性化しアラキドン酸放出を促進することを見出した。これらの発見は、これまで明確ではなかったスフィンゴシン-1-リン酸とアラキドン酸放出の関係を解明する有用なツールが開発できた事を意味し、今後さちに脂質誘導体の細胞内における役割の解明に役立つ事が期待される。

This is the first time that a lipid has been used as a component of a cell membrane. 1-hydroxy-1-carboxylic acid (S1P) is an intercellular signaling substance and has a large function. In order to explore the mechanism of cell death in S1P and promote the development of S1P, the authors carried out research on the physiological activity of S1P and its inducers. Optically active 2-amino-3-amino-4-amino-3-amino-amino-3-amino-4-amino-amino-4-amino-4-amino-3-amino-4-amino-3-amino-amino-3-amino-amino-4-amino-amino-4 In the middle of the game, the game is played, and the game is played, and the game is played. Finally, the 1-position water acid group was evaluated. The new synthesis method for the production of PC12 cells was studied. As a result, the compounds with long chain length and strong acid emission activity were shown to be active. One-and one-position acid inducers are fully active. PLA2 alpha is activated and secreted. The discovery of this phenomenon clearly indicates that it is useful to understand the relationship between the release of acid and the release of lipid. In the future, it is expected that the intracellular cleavage of lipid elicitors will be clarified.

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Ceramide-1 -phosphate activates cytosolic phospholipase A2alpha directly and by PKC pathway

Ceramide-1-磷酸直接并通过 PKC 途径激活胞浆磷脂酶 A2α

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Biochem.Pharmacol. 71
影响因子：
0
作者：
Nakamura H;Hirabayashi T;Shimizu M;Murayama T.
通讯作者：
Murayama T.

Involvement of p38 MAP Kinase-Mediated Cytochrome C Release on Shingosine-1-phosphate (S1P)- and N-Monomethyl-S1P-induced Cell Death of PC12 Cells

p38 MAP 激酶介导的细胞色素 C 释放参与 Shingosine-1-磷酸 (S1P) 和 N-单甲基-S1P 诱导的 PC12 细胞死亡

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Biochemical Pharmacology 70・2
影响因子：
0
作者：
Yuko Takashiro;Hiroyuki Nakamura;Yuuki Koide;Atsushi Nishida;Toshihiko Murayama
通讯作者：
Toshihiko Murayama

Pharmacophore-Based Design of Sphingosine 1-phosphate-3 Receptor Antagonists That Include a 3,4-Dialkoxybenzophenone Scaffold

基于药效团的 1-磷酸-3 鞘氨醇受体拮抗剂设计（包含 3,4-二烷氧基二苯甲酮支架）

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J. Med. Chem. 50巻
影响因子：
0
作者：
Yuuki Koide;Kazuhiro Uemoto;Takeshi Hasegawa;Tomoyuki Sada;Akira Murakami;Hiroshi Takasugi;Atsuko Sakurai;Naoki Mochizuki;Atsuo Takahashi;Atsushi Nishida
通讯作者：
Atsushi Nishida