生理活性セラミドおよびスフィンゴシンリン酸プローブの開発と細胞死機能解明への応用

生物活性神经酰胺和磷酸鞘氨醇探针的开发及其在阐明细胞死亡功能中的应用

基本信息

批准号：
17659029
负责人：
西田篤司
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで脂質は単に細胞膜の構成要素とのみ考えられてきた。しかしスフィンゴシンー1-リン酸(S1P)の細胞間情報伝達物質として機能が大きく注目されてきた。われわれはS1Pの細胎内での役割を明らかにするため、生理活性セラミド・スフィンゴシン誘導体を新規合成し、それらをプローブとして細胞死あるいは生存のメカニズムを探索し、新たな選択的細胞死保護剤又は促進剤の開発を目的として研究を行った。光学活性ガーナーアルデヒドを出発原料としブロモフェニル化、2級アルコールの酸化、ジアステレオ選択的還元を経て光学活性2-アミノー3-フェニルプロパンー1,3-ジオール誘導体を合成した。続いてブロモフェニル基に対し種々のカップリング反応を行い炭素鎖長の異なるアルキル、アルケニル、アルキニル鎖を導入した。最後に1位水酸基をリン酸エステルとし活性評価した。新規合成した各スフィンゴシン-1-リン酸誘導体の薬効評価を培養神経細胞PC12細胞を用いて行った。その結果、側鎖長が長いものの方がアラキドン酸放出活性が強い事、アルケニル体は活性を示さずアルカン及びアルキン側鎖を有する化合物が活性を示した。一方、1位リン酸誘導体は全く活性を示さなかった。またPLA2alphaサブタイプのうち分泌型PLA2を選択的に活性化しアラキドン酸放出を促進することを見出した。これらの発見は、これまで明確ではなかったスフィンゴシン-1-リン酸とアラキドン酸放出の関係を解明する有用なツールが開発できた事を意味し、今後さちに脂質誘導体の細胞内における役割の解明に役立つ事が期待される。

到目前为止，脂质仅被认为是细胞膜的成分。然而，它作为1-磷酸盐（S1P）的细胞间信号传导剂的功能一直引起人们的关注。为了澄清S1P在胎儿中的作用，我们新合成生物活性神经氨基氨酸衍生物，将它们用作探索细胞死亡或生存机制的探针，并进行了研究，目的是开发新的选择性细胞死亡保护剂或促进剂。通过溴苯基化，二次醇的氧化和对映选择性的减少，使用光学活跃的Garner醛作为起始材料作为起始材料，通过光学活跃的2-氨基3-苯基丙烷-1,3-二醇衍生物合成。随后，向溴苯基基团进行了各种偶联反应，以引入具有不同碳链长度的烷基，烷基和烷基链链。最后，将第一个位置的羟基用作磷酸酯来评估活性。使用培养的神经元PC12细胞进行了每个新合成的鞘氨醇1-磷酸衍生物的功效。结果，尽管侧链长度更长，但蛛网膜酸的释放活性更强，烷基形式不活跃，并且具有烷烃和炔烃侧链的化合物显示活性。另一方面，1位的磷酸盐衍生物没有活性。还发现PLA2Alpha亚型中的分泌PLA2选择性地激活分泌PLA2并促进花生四烯酸释放。这些发现意味着已经开发出一种有用的工具来阐明鞘氨酸-1-磷酸盐和花生四烯酸释放之间不清楚的关系，并希望它将很快有助于阐明脂质衍生物在细胞中的作用。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Ceramide-1 -phosphate activates cytosolic phospholipase A2alpha directly and by PKC pathway

Ceramide-1-磷酸直接并通过 PKC 途径激活胞浆磷脂酶 A2α

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Biochem.Pharmacol. 71
影响因子：
0
作者：
Nakamura H;Hirabayashi T;Shimizu M;Murayama T.
通讯作者：
Murayama T.

Involvement of p38 MAP Kinase-Mediated Cytochrome C Release on Shingosine-1-phosphate (S1P)- and N-Monomethyl-S1P-induced Cell Death of PC12 Cells

p38 MAP 激酶介导的细胞色素 C 释放参与 Shingosine-1-磷酸 (S1P) 和 N-单甲基-S1P 诱导的 PC12 细胞死亡

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Biochemical Pharmacology 70・2
影响因子：
0
作者：
Yuko Takashiro;Hiroyuki Nakamura;Yuuki Koide;Atsushi Nishida;Toshihiko Murayama
通讯作者：
Toshihiko Murayama

Pharmacophore-Based Design of Sphingosine 1-phosphate-3 Receptor Antagonists That Include a 3,4-Dialkoxybenzophenone Scaffold

基于药效团的 1-磷酸-3 鞘氨醇受体拮抗剂设计（包含 3,4-二烷氧基二苯甲酮支架）

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J. Med. Chem. 50巻
影响因子：
0
作者：
Yuuki Koide;Kazuhiro Uemoto;Takeshi Hasegawa;Tomoyuki Sada;Akira Murakami;Hiroshi Takasugi;Atsuko Sakurai;Naoki Mochizuki;Atsuo Takahashi;Atsushi Nishida
通讯作者：
Atsushi Nishida