新規合成法の開発を基盤とする含窒素複素環天然物合成と生物活性物質の探索

基于新合成方法的开发，含氮杂环天然产物的合成及生物活性物质的寻找

• 批准号: 13029017
• 负责人: 西田 篤司
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13029017/
• 关键词: ナカドマリンA; フラン; アシルイミニウムカチオン; 閉環メタセシス; キノリン; シリルエノールエーテル; キニーネ; クロロキン

1)海綿より単離されたナカドマリンAは抗腫瘍性、抗菌性などの生物活性を示すインドールアルカロイドであるが単離量が少ないため十分な生物活性試験は行われていない。また絶対配置も推定の域を出ていない。本化合物はフラン環や15員環、8員環を含む6環性化合物という複雑な構造を有しており、いまだ全合成の報告は無い。今回、ナカドマリンAの全合成を目的として4-オキソピペリジン-3-カルボン酸を出発原料とし約15工程を経て15員環を含むABCDF五環性中間体の合成に成功した。本合成ではアシルイミニウムカチオンへのフラン環の閉環反応および閉環メタセシス反応を用いる15員環形成が鍵段階となった。最後の環である八員環を導入すべく検討中である。2)閉環メタセシス反応を用いる多置換キノリン類の高効率合成法の開拓を検討した。N-トシル-N-アリル-2-アミノスチレン類を基質として閉環メタセシス反応を行うとほぼ定量的に1,2-ジヒドロキノリンを得ることに成功した。引き続き水酸化ナトリウムにてトシル基を加水分解すると同時に空気酸化が進行し定量的にキノリン誘導体が得られた。一方、アルファ炭素にシリルオキシ基を有するアリルアミノスチレン類ではene-silyl enolether metathesis反応が進行し、4-ヒドロキシキノリン類が高収率で得られた。本反応を利用して、キニーネ、クロロキンなど抗マラリア剤のキノリン中間体の高効率合成経路を確立することができた。3)不斉Diels-Alder反応を用いるヒドロイソキノリン類の不斉合成を検討した。4)Pictet-Spengler反応を用いるβ-カルボリン合成において希土類トリフラートとTMSClの組み合わせが反応を著しく促進することを見いだした。5)閉環メタセシスを用いる大環状ラクトンの合成を検討した。6)希土類触媒存在化、アミノスチレン類のハロゲン化を検討し新規トリプトファン合成法を開発した。

1) sponge よ り 単 from さ れ た ナ カ ド マ リ ン A は swollen sores, antibacterial resistance な ど の bioactive を shown す イ ン ド ー ル ア ル カ ロ イ ド で あ る が 単 from fewer が な い た め very な biological activity test line は わ れ て い な い. The また absolute configuration presumption presumption is that the を domain is て な な な. This compound は フ ラ ン ring や 15 member, 8 member を む 6 ring sex compounds と い う complex 雑 な a し を construction て お り, い ま all synthetic の report は だ い. Today back, ナ カ ド マ リ ン の A fully synthetic を purpose と し て 4 - オ キ ソ ピ ペ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ を out 発 ン acid raw material と し about 15 engineering を 経 て contains 15 member ring を む ABCDF rings の sex intermediates synthesis に successful し た. This synthetic で は ア シ ル イ ミ ニ ウ ム カ チ オ ン へ の フ ラ ン ring の closed-loop anti 応 お よ び closed-loop メ タ セ シ ス anti 応 を with い る 15 member ring forming が bond Duan Jie と な っ た. Finally, the cue ring である and the octagonal ring を are imported into すべく検 and である. 2) The closed-loop メタセシス inverse 応を uses the <s:1> る multi-permutation キノリ <s:1> high-efficiency <s:1> synthesis method <e:1> to explore を検 and た. N - ト シ ル - N - ア リ ル - 2 - ア ミ ノ ス チ レ ン class を matrix と し て closed-loop メ タ セ シ ス anti 応 を line う と ほ ぼ quantitative に 1, 2 - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン を have る こ と に successful し た. Lead き 続 き water acidification ナ ト リ ウ ム に て ト シ ル base を hydrolytic decomposition す る と に empty 気 acidification が also し quantitative に キ ノ リ ン inductor が must ら れ た. One party, ア ル フ ァ carbon に シ リ ル オ キ シ を has an す る ア リ ル ア ミ ノ ス チ レ ン class で は ene - silyl enolether metathesis anti 応 が し, 4 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン class が high rate of 収 で ら れ た. The anti 応 を using し て, キ ニ ー ネ, ク ロ ロ キ ン な ど resistance マ ラ リ ア tonic の キ ノ リ ン synthesis intermediates の high working rate 経 road を establish す る こ と が で き た. 3) If the Diels-Alder is not used to reverse 応を, use the 応を るヒドロ ソキノリ ソキノリ <s:1> class to synthesize を検 and then seek た. 4) Pictet and Spengler reverse 応 を with い る beta カ ル ボ リ ン synthetic に お い て greek-turkish class ト リ フ ラ ー ト と TMSCl の group み close わ せ が anti 応 を the し く promote す る こ と を see い だ し た. 5) The closed-loop メタセシスを is synthesized by using the メタセシスを る large loop ラ た ト <s:1> <s:1> を検 を検 to solve the た た. 6) The existence of rare earth catalysts, ア, ア, ノスチレ, ハロゲ, ハロゲ, を検, new regulations in Belgium トリプトファ, <s:1> synthesis method を, development た.

项目成果

Masamichi Yamanaka, Mitsuhiro Arisawa, Atsushi Nishida, Masako Nakagawa: "An Intriguing Effect of Yb(OTf)_3-TMSCl in the Halogenation of 1,1-Disubstituted Alkenes by NXS : Selective Synthesis of Allyl Halides"Tetrahedron Letters. 43・(印刷中). (2002)

Masamichi Yamanaka、Mitsuhiro Arisawa、Atsushi Nishida、Masako Nakakawa：“Yb(OTf)_3-TMSCl 在 NXS 卤化 1,1-二取代烯烃中的有趣作用：烯丙基卤化物的选择性合成”四面体信件 43 ・（打印） ）（2002）

Toshiaki Nagata, Atsushi Nishida, Masako Nakagawa: "Synthetic Approach towards Nakadomarin A : Efficient Synthesis of the Central Tetracyclic Core, Toshiaki Nagata"Tetrahedron Letters. 42. 8345-8349 (2001)

Toshiaki Nagata、Atsushi Nishida、Masako Nakakawa：“Nakadomarin A 的合成方法：中央四环核心的高效合成，Toshiaki Nagata”四面体字母。

Misuhiro Arisawa, Chumpol Theeraladanon, Atsushi Nishida, Masako Nakagawa: "Synthesis of Substituted 1,2-Dihydroquinolines and Quinolines Using Ene-ene Metathesis and Ene-enol Ether Metathesis"Tetrahedron Letters. 42. 8029-8033 (2001)

Misuhiro Arisawa、Chumpol Theeraladanon、Atsushi Nishida、Masako Nakakawa：“利用烯-烯复分解和烯-烯醇醚复分解合成取代的 1,2-二氢喹啉和喹啉”四面体字母。

Mitsuhiro Arisawa, Kaneko Hiroaki, Atsushi Nishida, Masako Nakagawa: "Stereoselectivity in Ring-Closing Olefin Metathesis (RCM) of Tethered Di-hexenoyl Derivatives, Mitsuhiro Arisawa"J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. (印刷中). (2002)

Mitsuhiro Arisawa、Kaneko Hiroaki、Atsushi Nishida、Masako Nakakawa：“束缚二己烯酰衍生物的闭环烯烃复分解 (RCM) 的立体选择性，Mitsuhiro Arisawa”（出版中）。 ）

Masamichi Yamanaka, Toshiaki Nagata, Yoshino Nakajima, Atsushi Nishida, Masako Nakagawa: "Studies on the Asymmetric Diels-Alder Reaction of Dihydropyridine-2-one with Silyloxydiene"Heterocycles. 56. 283-290 (2002)

Masamichi Yamanaka、Toshiaki Nagata、Yoshino Nakajima、Atsushi Nishida、Masako Nakakawa：“二氢吡啶-2-酮与甲硅烷氧基二烯的不对称 Diels-Alder 反应研究”杂环。