エリスロマイシンの化学変換とそれを用いるマクロリド抗生物質の作用機序の解明

昨年度の研究報告において、エリスロマイシンAの1位より9位までの炭素鎖を2種の糖部を損なうこなく得ることに成功したことを報告した。その際1位-級水酸基の保護基としてベンジルオキシメチル基(BOM基)を用いていたが、この保護基はその後緩和な条件で脱保護することが不可能であると判明し、新たな保護基を導入したフラグメントの合成が必要となった。そこで新たに1位水酸基をピバロイル基、また9位水酸基をベンゾイル基、他の二級および三級水酸基をトリエチルシリル基にて保護したフラグメントの合成を行った。合成は通常の方法により効率良く進行し、文献既知物質である2′-O,3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチルエリスロマイシンAより13行程(通算収率13%)にて合成することが可能となった(フラグメント合成については現在論文作成中である)。次に得られたフラグメントを用いてマクロラクトン環再構築のための基礎研究を行った。昨年度の研究実績に基づき、分子内Wittig-Horner反応を用いる環化を検討することとし、9位水酸基を選択的な脱保護・酸化を経てアルデヒドに変換後、ジメチルメチルフオ スフオ ネートのリチウム塩と縮合した。その際1位水酸基の保護基であるピバロイル基の脱保護も同時に行うことができた。続いて1位水酸基を段階的酸化によりカルボン酸へと酸化した。まず環化の効率を見ることを目的として14員環および15員環マクロリドを構築することとし、活性エステル法により4-ペンテノール、3-ブテノールとの縮合を行った。さらに2級水酸基の酸化を行い、beta-ケトフオ スフオ ネートに変換した。現在アルケンのオゾン酸化、引き続く環化反応を検討中である。

昨年度の研究報告において、エリスロマイシンAの1位より9位までの炭素鎖を2種の糖部を損なうこなく得ることに成功したことを報告した。その際1位-級水酸基の保護基としてベンジルオキシメチル基(BOM基)を用いていたが、この保護基はその後緩和な条件で脱保護することが不可能であると判明し、新たな保護基を導入したフラグメントの合成が必要となった。そこで新たに1位水酸基をピバロイル基、また9位水酸基をベンゾイル基、他の二級および三級水酸基をトリエチルシリル基にて保護したフラグメントの合成を行った。合成は通常の方法により効率良く進行し、文献既知物質である2′-O,3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチルエリスロマイシンAより13行程(通算収率13%)にて合成することが可能となった(フラグメント合成については現在論文作成中である)。次に得られたフラグメントを用いてマクロラクトン環再構築のための基礎研究を行った。昨年度の研究実績に基づき、分子内Wittig-Horner反応を用いる環化を検討することとし、9位水酸基を選択的な脱保護・酸化を経てアルデヒドに変換後、ジメチルメチルフオ スフオ ネートのリチウム塩と縮合した。その際1位水酸基の保護基であるピバロイル基の脱保護も同時に行うことができた。続いて1位水酸基を段階的酸化によりカルボン酸へと酸化した。まず環化の効率を見ることを目的として14員環および15員環マクロリドを構築することとし、活性エステル法により4-ペンテノール、3-ブテノールとの縮合を行った。さらに2級水酸基の酸化を行い、beta-ケトフオ スフオ ネートに変換した。現在アルケンのオゾン酸化、引き続く環化反応を検討中である。