エリスロマイシンの化学変換とそれを用いるマクロリド抗生物質の作用機序の解明

红霉素的化学转化及利用其阐明大环内酯类抗生素的作用机制

基本信息

批准号：
04671304
负责人：
西田篤司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido Pharmaceutical University School of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至 1993
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度の研究報告において、エリスロマイシンAの1位より9位までの炭素鎖を2種の糖部を損なうこなく得ることに成功したことを報告した。その際1位-級水酸基の保護基としてベンジルオキシメチル基(BOM基)を用いていたが、この保護基はその後緩和な条件で脱保護することが不可能であると判明し、新たな保護基を導入したフラグメントの合成が必要となった。そこで新たに1位水酸基をピバロイル基、また9位水酸基をベンゾイル基、他の二級および三級水酸基をトリエチルシリル基にて保護したフラグメントの合成を行った。合成は通常の方法により効率良く進行し、文献既知物質である2′-O,3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチルエリスロマイシンAより13行程(通算収率13%)にて合成することが可能となった(フラグメント合成については現在論文作成中である)。次に得られたフラグメントを用いてマクロラクトン環再構築のための基礎研究を行った。昨年度の研究実績に基づき、分子内Wittig-Horner反応を用いる環化を検討することとし、9位水酸基を選択的な脱保護・酸化を経てアルデヒドに変換後、ジメチルメチルフオスフオネートのリチウム塩と縮合した。その際1位水酸基の保護基であるピバロイル基の脱保護も同時に行うことができた。続いて1位水酸基を段階的酸化によりカルボン酸へと酸化した。まず環化の効率を見ることを目的として14員環および15員環マクロリドを構築することとし、活性エステル法により4-ペンテノール、3-ブテノールとの縮合を行った。さらに2級水酸基の酸化を行い、beta-ケトフオスフオネートに変換した。現在アルケンのオゾン酸化、引き続く環化反応を検討中である。

在去年的研究报告中，我们报告说，我们能够从红霉素A的1到9位获得碳链，而不会损害两个糖分。目前，将苄氧甲基甲基（BOM组）用作1级羟基的保护组，但发现该保护组在放松条件下不能脱离，并且有必要与其中引入的新保护组合成片段。因此，片段是新合成的，其中第一个位置的羟基受到pivaloyl的保护，第9个位置的羟基受到苯甲酰基组的保护，而其他二级和第三级和第三级羟基则受到三乙基甲基二甲基甲基二乙基甲基甲基甲基甲基的保护。合成通过常规方法有效地进行，可以使用2'-O，3'-N-Bis（苯甲酰氧基苯并）-N-甲基甲霉素A（一种已知的文献材料）进行13个步骤（总产率：13％）（目前正在制备片段合成）。然后，获得的片段用于对大分子环重建进行基础研究。基于去年的研究结果，我们决定使用分子内Wittig-Horner反应研究环化，并在选择性脱身和第9位的羟基氧化后，将其转化为醛，将其与二甲基磷磷酸二甲基磷酸磷的锂盐凝结。目前，Pivaloyl基团的脱身是位置1的羟基的保护组。随后，将位置1的羟基通过逐步氧化氧化为羧酸。首先，为了查看环化效率，构建了14元和15元的大花环，并通过活性酯方法用4-烯醇和3-丁醇进行冷凝。此外，将二级羟基氧化以将其转换为β-酮酮酸盐。当前，正在研究烯烃的臭氧氧化和随后的环化反应。