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ES細胞より造血幹細胞をex vivoで誘導する試み

尝试从ES细胞离体诱导造血干细胞

基本信息

批准号：
17659084
负责人：
瀧原義宏
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

生体外でES細胞から各種血球細胞を誘導することは可能であるが、造血幹細胞を誘導することはできなかった。しかし、体節の特性を指示するホメオティックセレクター遺伝子であるHoxb4を高発現すると生体外でもES細胞から造血幹細胞を誘導することができる。したがって、Hoxb4は造血幹細胞の発生を指示するセレクター遺伝子である可能性が考えられる。しかし、Hoxb4が造血幹細胞の発生を指示する分子基盤については今のところ全く解っていない。本研究では、造血幹細胞の増幅制御に必須の役割を果たしていることを独自に明らかにしてきたポリコーム遺伝子群(PcG)とHoxb4がともにDNA複製ライセンス化因子Cdt1の阻害因子Gemininと結合することを見つけるとともに、さらにPcGがその構成因子の一つであるScmh1を介してGemininをユビキチン化することによってタンパク質の安定性を制御していることを明らかにした。したがって、DNA複製ライセンス化制御が幹細胞の活性及び発生に重要な役割を果たしていることが解る。そこで、Cdt1を幹細胞に高発現し、DNA複製ライセンス化を誘導することによって造血幹細胞の増幅及びES細胞から造血幹細胞を誘導することを企画したが、レトロウイルスベクターを用いた遺伝子導入系では充分な誘導効果が得られなかった。Cdt1はタンパク質のレベルにおいても制御されていることが知られているが、Cdt1の発現量が過剰であるため、再複製を誘導し、チェックポント機構が働いたものと推測された。本研究では造血幹細胞の誘導には至らなかったが、その成果は幹細胞性を指示する分子基盤解明に重要な情報を提供することが期待される。

In vitro ES cells can be induced from various blood cells, and hematopoietic stem cells can be induced from hematopoietic stem cells. In vitro induction of ES cells and hematopoietic stem cells Hoxb4 is an indicator of hematopoietic stem cell development. Today, Hoxb4 is the molecular basis for the development of hematopoietic stem cells. In this study, we found that the amplification control of hematopoietic stem cells requires a combination of DNA replication factors Cdt1 and Geminin. PcG is a component of Geminin, and its stability is controlled. DNA replication is essential for stem cell activity and development. Cdt1 stem cell high expression, DNA replication, induction, amplification of hematopoietic stem cells and induction of ES hematopoietic stem cells are planned to be fully induced. Cdt1 is the first to detect the presence of Cdt1, the second to detect the presence of Cdt1, and the third to detect the presence of Cdt1. The results of this study provide important information on the induction and characterization of hematopoietic stem cells.