がん幹細胞の活性制御におけるDNA複製ライセンス化の役割

DNA复制许可在调节癌症干细胞活性中的作用

• 批准号: 18013036
• 负责人: 瀧原 義宏
• 金额: $ 7.94万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013036/
• 关键词: ポリコーム遺伝子群; 白血病幹細胞; DNA複製ライセンス化; Geminin; Cdt1; 慢性骨髄性白血病

ポリコーム遺伝子群(PcG)は発生過程において位置情報の維持を担う遺伝子群としてショウジョウバエの遺伝学的解析によって単離されたが、そのマウス相同遺伝子であるRae28を単離し。ノックアウトマウスを作製することによってPcGが高等哺乳動物においても高度に保存されていること、さらに幹細胞め活性を維持するために必須な役割を果たしていることを世界に先駆けて明らかにした。その後、ES細胞から造血幹細胞を含めた各種成体幹細胞、さらに白血病幹細胞にまでもPcGの働きが及んでいることがわかってきた。PcGは細胞老化を制御しているINK4a遺伝子座の転写を直接抑制することによって幹細胞の活性を維持していると考えられてきたが、その分子基盤にういては充分には明らかにされていない。そこで本研究では、PcGがどのような分子基盤で幹細胞機能を維持しているかについて細胞生物学的解析だけでなく、生化学的にも解析を進めた。PcG複合体1が構成因子のーつであるScmh1を介してDNA複製ライセンス化因子Cdt1の阻害因子Gemininと結合し、Gemininをユビキチン化するためのE3ユビキチンリガーゼを構成していることをin vivoだけでなく、複合体を昆虫細胞中で再構成して精製し、in vitroでも証明することに成功した。さらに、Geminin-Cdt1システムとその制御機構が幹細胞活性を支持するために重要な分子基盤を構成していることが明らかした。そして、ヒトの骨髄性白血病や骨髄異形成症候群における病期の進行や予後とPcGの発現が極めて良く相関することを見い出した。今後、各種悪性造血疾患や各種がんの進行や悪性化においてPcGがどのような役割を果たしているかについて、Geminin-Cdt1システムとの関わりに注目して解析を進める必要がある。

ポ リ コ ー ム heritage 伝 subgroup (PcG) は 発 birth process に お い て location intelligence の maintain を bear traces of う 伝 subgroup と し て シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の heritage 伝 learn analytical に よ っ て 単 from さ れ た が, そ の マ ウ ス same heritage 伝 son で あ る Rae28 を 単 し. ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を cropping す る こ と に よ っ て PcG が higher mammals に お い て も highly に save さ れ て い る こ と, さ ら め active を に stem cells maintain す る た め に must cut を な service fruit た し て い る こ と を world に 駆 first け て Ming ら か に し た. そ の, ES cells after か ら hematopoietic stem cell contains を め た all sorts of adult stem cells, さ ら に leukemia stem cells に ま で も PcG の 働 き が and ん で い る こ と が わ か っ て き た. PcG は cell aging を suppression し て い る INK4a heritage 伝 stroma の planning write を directly inhibit す る こ と に よ っ て stem cell activity の を maintain し て い る と exam え ら れ て き た が, そ の molecule substrate に う い て は fully に は Ming ら か に さ れ て い な い. そ こ で this study で は, PcG が ど の よ う な molecule substrate で stem cell function を maintain し て い る か に つ い て in cell biology parsing だ け で な く, biochemistry に も parsing を into め た. PcG complex 1 が constitute factor の ー つ で あ る Scmh1 を interface し て DNA replication ラ イ セ ン ス change factor Cdt1 の resistance against factor Geminin と し, Geminin を ユ ビ キ チ ン change す る た め の E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ を constitute し て い る こ と を in Vivo だ け で な で く, complex を insect cells to form し て refined し, the in vitro で も prove す る こ と に successful し た. さ ら に, Geminin Cdt1 シ ス テ ム と そ の the royal institution を が stem cell activity support す る た め に important な molecular base plate を constitute し て い る こ と が Ming ら か し た. そ し て, ヒ ト の bone marrow leukemia や bone marrow and different formation syndrome に お け る ill の と after や to PcG の 発 が now extremely め て good く phase masato す る こ と を see い out し た. In the future, various 悪 hematopoietic disorders や various が ん の for や 悪 sexualising に お い て PcG が ど の よ う な "を cut fruit た し て い る か に つ い て, Geminin Cdt1 シ ス テ ム と の masato わ り に attention し て parsing を into め る necessary が あ る.

项目成果

A novel mutation (Gln433Glu) in exon 12 combined with the G insertion in exon 13 causes severe factor XI deficiency in Japanese patients.

外显子 12 中的新突变 (Gln433Glu) 与外显子 13 中的 G 插入相结合，导致日本患者出现严重的 XI 因子缺乏症。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Blood Coagulation and Fibrinolysis (in press)
• 作者: Ishikawa;N.
• 通讯作者: N.

がん幹細胞の活性を支持するポリコーム遺伝子群の役割

Polycomb 基因簇在支持癌症干细胞活性中的作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biotherapy (印刷中)
• 作者: Ishikawa;N.;瀧原義宏;瀧原義宏
• 通讯作者: 瀧原義宏

ポリコーム遺伝子群の分子機能と幹細胞制御 : 幹細胞を支持する分子基盤

Polycomb基因的分子功能和干细胞调控：支持干细胞的分子基础

• 发表时间: 2006
• 期刊: 医学のあゆみ 217
• 作者: Fujimura;Y.I.;瀧原義宏
• 通讯作者: 瀧原義宏

Role of Polycomb-group genes in nonnal and maligaant stem cells

多梳族基因在正常和恶性干细胞中的作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: Int. J. Hematol. 87
• 作者: TaJdhara;Y.
• 通讯作者: Y.

Molecular role of Polycomb-group genes in normal and malignantstem cells.

多梳族基因在正常和恶性干细胞中的分子作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: TaMhara;Y.
• 通讯作者: Y.