HIV-Iの核移行を阻害する抗HIV薬の開発
开发抑制HIV-I核转位的抗HIV药物
基本信息
- 批准号:18659135
- 负责人:
- 金额:$ 2.11万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Exploratory Research
- 财政年份:2006
- 资助国家:日本
- 起止时间:2006 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
以前に申請者らは、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)アクセサリー蛋白質VprがImpαのみを介して核移行する新規核移行機序を有することを発見した。さらに、Vprと核輸送担体importinαとの結合がマクロファージへのHIV-1感染に必須であるということを世界に先駆けてみいだした。そこで、Vprとimportinαとの結合を阻害する低分子化合物を開発し、新たなる抗HIV-1薬の創製を目指した。まず、大量精製したGSTとHis tag融合VprおよびImpαを用いて、VprとImpαとの結合を正確、簡便および高感度に検出するためのELISA binding法を構築した。このELISA法を用いて、2000化合物からスクリーニングして、VprとImpαの結合を阻害する低分子化合物49種を選択した。その内11種の化合物が、GST pull down法においてVprとImpαの結合を、2種類がin vitro核移行解析においてVprの核移行を阻害した。また、同定された化合物は細胞内で主に作動しているclassicalなNLSの核移行に効果を及ぼさなかったと同時に、ミトコンドリアの活性を指標とするMTT法により、細胞傷害性が低いことが明らかとなった。興味深い事に、解析した1種類がマクロファージにおけるウイルス感染を阻害した。この化合物が、VprとImpαのどちらに結合するかをBlue NATIVE PAGEを用いて解析した結果、化合物はVprに結合しスメア状にシフトしていることが確認された。現在、大規模スクリーニングと化合物の最適化のためにVprとImpα複合体のX線結晶構造解析を進めている。一方、HIV-1感染の初期過程を可視化するために、的かつ蛍光バイオイメVpr蛍光蛋白質融合Vprを用いた蛍光バイオイメージング技術を確立した。
に applicants before ら は, ヒ ト immune insufficiency ウ イ ル ス type 1 (HIV - 1) ア ク セ サ リ ー protein Vpr が Imp alpha の み を interface し て nuclear migration す る new rules on nuclear migration machine sequence を have す る こ と を 発 see し た. さ ら に, Vpr と nuclear transport supporter importin alpha と の combining が マ ク ロ フ ァ ー ジ へ の infected with HIV - 1 に must で あ る と い う こ と を world に 駆 first け て み い だ し た. そ こ で, Vpr と importin alpha と の combining を resistance against す る low molecular compound を open 発 し, new た な る HIV - 1 薬 の created を refers し た. ま ず, a large number of refined し た GST と His tag fusion Vpr お よ び Imp alpha を with い て, Vpr と Imp alpha と の combining を right, simple お よ び Gao Gan degrees に 検 out す る た め の ELISA binding method を build し た. を こ の ELISA method with い て, 2000 compounds か ら ス ク リ ー ニ ン グ し て, Vpr と Imp alpha の combining を resistance against す る 49 kinds of low molecular compounds を sentaku し た. そ の within 11 が の compounds, GST pull down に お い て Vpr と Imp alpha の を, 2 species が nuclear migration in vitro analytical に お い て Vpr の nuclear migration を resistance against し た. ま た, with さ れ た compound は intracellular で main に actuation し て い る classical な NLS の nuclear migration に unseen fruit を and ぼ さ な か っ た と に, at the same time ミ ト コ ン ド リ ア を の activity index と す る determined by MTT method に よ り, low cell damage が い こ と が Ming ら か と な っ た. Interesting matters に, analysis of た た1 types が ロファ ロファ ジにおけるウ ジにおけるウ ジにおけるウ ス ス ス infection を damage た. こ が の compounds, Vpr と Imp alpha の ど ち ら に combining す る か を Blue NATIVE PAGE を with い て parsing し た results, compound は Vpr に combining し ス メ ア shape に シ フ ト し て い る こ と が confirm さ れ た. Now, large-scale ス ク リ ー ニ ン グ と compound の optimization の た め に Vpr と Imp alpha complex analytical を の X-ray crystal structure into め て い る. Side, infection of HIV - 1 の を early process visualization す る た め に, the か つ 蛍 light バ イ オ イ メ Vpr 蛍 light fusion protein Vpr を with い た 蛍 light バ イ オ イ メ ー ジ ン グ technology を establish し た.
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Human immunodeficiency virus type 1 Vpr induces cell cycle arrest at the Gl phase and apoptosis via disruption of mitochondorial function in rodent cells
人类免疫缺陷病毒 1 型 Vpr 通过破坏啮齿动物细胞的线粒体功能诱导细胞周期停滞在 G1 期并诱导细胞凋亡
- DOI:
- 发表时间:2006
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Azuma A.;Matsuo A.;Suzuki T.;Kurosawa T.;Zhang X.;Aida Y.
- 通讯作者:Aida Y.
HIV-1 Vpr inhibits pre-mRNA splicing via interaction with spliceosome-associated protein 145 (SAP 145)
HIV-1 Vpr 通过与剪接体相关蛋白 145 (SAP 145) 相互作用抑制前 mRNA 剪接
- DOI:
- 发表时间:2007
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Hashizume C.;Kuramitsu M.;Isogai M.;Kamata M.;Aida Y.
- 通讯作者:Aida Y.
A novel nuclear import of Vpr promoted by importin α is crucial for HIV-1 replication in macrophages
由导入蛋白α促进的新型Vpr核导入对于巨噬细胞中的HIV-1复制至关重要
- DOI:
- 发表时间:2007
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Nitahara-Kasahara Y.;Kamata M.;Yamamoto T.;Zhang X.;Muneta K.;Miyamoto Y.;Iijima S.;Yoneda Y.;Tsunetsugu-Yokota Y.;Aida Y.
- 通讯作者:Aida Y.
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- DOI:
- 发表时间:
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F. Kawamoto
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- 影响因子:4.1
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Miura T
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