核外移行機序を標的とした新規インフルエンザ薬の同定

针对核输出机制的新型流感药物的鉴定

• 批准号: 15F15416
• 负责人: 間 陽子
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-10-09 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F15416/
• 关键词: Influenza A virus; Influenza B virus; NP; CRM1; nuclear export; smoll molecule; エイズウイルス; Rev; nucleoprotein (NP); NXT1; inhibitor

表面抗原と異なり変異が起こりにくいインフルエンザウイルスの核内蛋白質Nucleoprotein（NP）の核外移行シグナルと核外移行宿主因子CRM1との結合を阻害することで検査した全てのインフルエンザAおよびB分離株のウイルス複製を阻害するDP2392-E10化合物を取得した。さらに、東大創薬機構からデータベースに登録されているDP2392-E10の構造類縁体5化合物の提供を受け、そのうち10mMで入手可能であった4化合物についてプラーク法によるインフルエンザウイルス複製阻害能の測定を行った。その結果、1化合物は複製阻害能が認められた(IC50=27.26M）。複製阻害能を示した化合物はDP2392-E10と同様のピラゾール様骨格を持つのに対し、阻害能を示さなかった化合物はいずれもピラゾール様骨格が2-ピラゾリン様骨格となっており、それにより3次元構造が変化し、活性を失ったと考えられた。また、DP2392-E10のベンゼン環パラ位のニトロ基をフッ素に置換した構造を持つ化合物がDP2392-E10と比べ、弱い複製阻害能を示したことから、構造関連相関による構造最適化およびリード化合物の創製が可能であることが示された。さらにDP2392-E10は宿主因子のCRM-1に結合し、ウイルスタンパク質の核外移行を阻害することから、すべての亜型のインフルエンザに加え、CRM-1依存的ウイルス複製を行うウイルスに対しても効果を示すことが考えられた。ヒト免疫不全ウイルス１型(HIV-1)のRevタンパク質はCRM-1依存的核外輸送によりウイルス複製に関与することから、DP2392-E10によるHIV-1複製阻害能についてp24-ELISA法による検討を行った。その結果、DP2392-E10はHIV-1複製阻害能を示すことが明らかになった。

Surface antigen と different な り - different が up こ り に く い イ ン フ ル エ ン ザ ウ イ ル ス の nuclear proteins within the Nucleoprotein (NP) の nucleus transitional シ グ ナ ル と transitional host factors outside the core of CRM1 と の combining を resistance against す る こ と で 検 check し た full て の イ ン フ ル エ ン ザ A お よ び isolates B の ウ イ ル ス copy を resistance against す る D Compound P2392-E10 を obtained た. さ ら に gen 薬 institutions, neusoft か ら デ ー タ ベ ー ス に login さ れ て い る DP2392 - E10 の structure class try 5 compounds の を provided by け, そ の う ち with 10 mm で may で あ っ た 4 compounds に つ い て プ ラ ー ク method に よ る イ ン フ ル エ ン ザ ウ イ ル ス can replicate resistance against の measure を line っ た. Youdaoplaceholder0 そ results: The <s:1> replication inhibition energy of compound 1 is が recognized as められた(IC50= 27.26&61549;M). Can copy resistance against を shown し た compound は DP2392 - E10 と with others の ピ ラ ゾ ー ル others in bone を hold つ の に し seaborne, resistance to harm can を さ な か っ た compound は い ず れ も ピ ラ ゾ ー ル others in bone が 2 - ピ ラ ゾ リ ン others in bone と な っ て お り, そ れ に よ り three yuan structure が - し, active を lost っ た と exam え ら れ た. ま た, DP2392 E10 の ベ ン ゼ ン ring パ ラ a の ニ ト ロ base を フ に ッ element displacement し た tectonic を hold つ compound が DP2392 - E10 と than べ and weak い copy resistance can harm を し た こ と か ら, tectonic masato even phase masato に よ る structure optimization お よ び リ ー の ド compounds created が may で あ る こ と が shown さ れ た. さ ら に DP2392 - E10 は に combining し, host factors の CRM - 1 ウ イ ル ス タ ン パ ク qualitative の nucleus transitional を resistance against す る こ と か ら, す べ て の 亜 type の イ ン フ ル エ ン ザ に え, CRM - 1 dependent ウ イ ル ス line copy を う ウ イ ル ス に し seaborne て も unseen fruit を shown す こ と が exam え ら れ た. ヒ ト immune insufficiency ウ イ ル ス type 1 (HIV - 1) の Rev タ ン パ ク mass dependence of extranuclear conveying は CRM - 1 に よ り ウ イ ル ス copy に masato and す る こ と か ら, DP2392 E10 に よ る HIV - 1 copy resistance can harm に つ い て p24 - ELISA method に よ る 検 line for を っ た. Youdaoplaceholder0 そ results, DP2392-E10 を HIV-1 replication inhibition capacity を indicates す とが とが and ら になった になった になった.

项目成果

Small Molecules Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type-I(HIV-I) Viral Replication by Targeting Gag-Tsg101 Interaction

通过靶向 Gag-Tsg101 相互作用小分子抑制人类免疫缺陷病毒 I 型 (HIV-I) 病毒复制

• 发表时间: 2015
• 作者: Siarot Lowela;佐藤洋隆;Chutiwitoonchai Nopporn;児玉栄一;黒田和道;武
• 通讯作者: 武

NXT1, a Novel Influenza A NP Binding Protein, Promotes the Nuclear Export of NP via a CRM1-Dependent Pathway.

• DOI: 10.3390/v8080209
• 发表时间: 2016-07-28
• 期刊: Viruses
• 作者: Chutiwitoonchai N;Aida Y
• 通讯作者: Aida Y

Inhibition of CRM1-mediated nuclear export of influenza A nucleoprotein and nuclear export protein as a novel target for antiviral drug development.

• DOI: 10.1016/j.virol.2017.04.001
• 发表时间: 2017-07
• 期刊: Virology
• 影响因子: 3.7
• 作者: Chutiwitoonchai N;Mano T;Kakisaka M;Sato H;Kondoh Y;Osada H;Kotani O;Yokoyama M;Sato H;Aida Y
• 通讯作者: Aida Y

Molecular mechanism of inhibition by a new compound DP2392-E10 against influenza virus replication

新化合物DP2392-E10抑制流感病毒复制的分子机制

• 发表时间: 2016
• 作者: CHUTIWITOONCHAI N;KAKISAKA M;MANO T;SATO H;KOTANI O;YOKOYAMA M;SATO H;AIDA Y
• 通讯作者: AIDA Y

A new mechanism of HIV-1 Vpr to counteract the effects of TSG101 overexpression on Gag degradation and virus production impair

HIV-1 Vpr 的新机制可抵消 TSG101 过度表达对 Gag 降解和病毒产生损害的影响

• 发表时间: 2015
• 作者: Nopporn Chutiwitoonchai;武田英里;塩田達夫;間陽子
• 通讯作者: 間陽子