Glial Cells Missing遺伝子ノックアウトマウスにおけるグリア細胞産生

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glial cells missing(gcm)遺伝子はDrosophilaにおいてグリアと神経細胞間の運命決定を担う。哺乳類からは2種類のgcmホモログ(Gcm1,Gcm2)が単離されているが、中枢神経系における発現レベルが低く、その機能は不明な点が多い。研究代表者は、gcm1/2ダブルノックアウトマウスを詳細に解析することにより、gcm1/2遺伝子のグリア細胞さらには神経幹細胞の発生における役割の解明を目指した。昨年度までに、Gcm1/2ダブルノックアウトマウスが胎生8.5日までに致死となることや、致死になる前の胎生7.5日胚のepiblastから神経幹細胞を培養誘導する系において、神経幹細胞への誘導が障害されていることを明らかにした。本年度は、胎生7.5日のGcm1/2ダブルノックアウトマウス胚から誘導された神経幹細胞を用いて、神経細胞やグリア細胞への分化能を検証した。培養下では、GFAP陽性アストロサイトへの分化が特異的に減少していたが、この神経幹細胞を脳へ移植することで生体内での分化能を検討したところ、神経細胞・オリゴデンドロサイトとともにアストロサイトへの分化も確認された。一方、胎生7.5日Gcm1/2ダブルノックアウトマウスから神経幹細胞への誘導障害の分子機構として、Notchシグナルのエフェクター遺伝子であるHes5の発現誘導が著明に低下していることがわかった。これらの結果は、Drosophilaのgcm遺伝子と異なり、マウスGcmのグリア細胞分化においての役割は限局的であること、むしろNotchシグナル活性の調節を介して、神経幹細胞の発生に関与していることが示唆された。