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Wnt受容体のエンドサイトーシスの多様性と細胞内シグナル伝達機構の選択的制御

Wnt受体内吞作用的多样性和细胞内信号传导机制的选择性调节

基本信息

批准号：
19659079
负责人：
菊池章
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659079/
关键词：
Wnt Dkk LRP6 受容体クラスリンカベオリン β-カテニン

项目摘要

Dickkopf(Dkk)は分泌蛋白質で、Wntによるβ-カテニンの蓄積を抑制するWntシグナルの阻害因子である。本研究では、その作用機構を明らかにすることを試みた。Dkkを細胞に作用させると、Wnt受容体であるLRP6がインタナリーゼーションされた。このLRP6のインタナリーゼーションはクラスリンRNAiにより抑制された。また、クラスリン依存性の受容体のインタナリーゼーションを阻害することが知られているモノダンシルカダベリンやクロロプロマジンは、やはりDkk依存性のLRP6のインタナリーゼーションを抑制した。さらに、クラスリン依存性のインタナリーゼーションを阻害すると、DkkのWntシグナル阻害作用が消失した。私共は、LRP6がカベオリン依存性にインタナリーゼーションすることが、Wnt依存性のβ-カテニンの安定化に必要であることをすでに明らかにしている。したがって、DkkはWntと異なる経路でLRP6をインタナリーゼーションすることにより、Wntシグナルを抑制すると考えられた。本来不活性型であるLRP6の細胞質領域(LRP6C)にカベオリンを融合させる(LRP6C-Cav)と、この融合蛋白質はリン酸化され、細胞内で小顆粒状に存在してβ-カテニンを安定化した。また、活性型であることが知られていたLRP6ΔNはリン酸化され、やはり細胞内で小顆粒状に存在し、カベオリンと複合体を形成して、β-カテニンを安定化した。さらに、カベオリンの膜結合領域を融合させるだけで活性型になることも判明した。これらの結果から、LRP6がカベオリンの局在する細胞膜状の領域(脂質ラフト画分)に存在するごとが、Wntによるβ-カテニンの安定化に重要であることが明らかになった。

Dickkopf (Dkk) is a secreted protein, Wnt is a beta-glucose accumulation inhibitor, and is a Wnt blocking factor. In this study, the mechanism of action of this study is clear and transparent. Dkk を cell function させると, Wnt receptor であるLRP6 がインタナリーゼーションされた.このLRP6 のインタナリーゼーションはクラスリンRNAi により inhibits された.また、クラスリンDependence Receiver のインタナリーゼーションを hindering することが知られているモノダンシルカダベリンやクロロプロマジンは, やはりDkk dependency のLRP6 のインタナリーゼーションを suppress した.さらに、クラスリンdependence のインタナリーゼーションを hindering すると、DkkのWntシグナル hindering effect がdisappears した. W nt dependency のβ-カテニンの stabilization necessary であることをすでに明らかにしている.したがって、DkkはWntとdifferentなる経路でLRP6をインタナリーゼーションすることにより, Wntシグナルを suppress すると卡えられた. Originally inactive LRP6 cytoplasmic domain (LRP6C) fused LRP6C-C av), the fusion protein is acidified, and the small granular form in the cell is present, and β-カテニンを is stabilized. Intracellular It exists in the form of small particles, it forms the complex of カベオリンと, and it stabilizes β-カテニンを.さらに, カベオリンのmembrane bonding field を fusion させるだけでactive type になることも clarified. The result of これらのから, LRP6 がカベオリンのbureau is in the するcell membrane-like の field (lipid ラフトdrawing points) にExistence of するごとが、Wntによるβ-カテニンの stabilization にimportant であることが明らかになった.