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Wntシグナルによる細胞増殖、分化、運動の制御機構

Wnt信号控制细胞增殖、分化和运动的机制

基本信息

批准号：
18209011
负责人：
菊池章
金额：
$ 31.62万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18209011/
关键词：
Wnt3a LRP6 受容体カベオリン β-カテニン細胞極性 Wnt-3a Axin インターナリゼーション

项目摘要

本年度は最終年度であるので、β-カテニンの安定化の抑制機構について重点的に解析した。Dickkopf1(Dkk1)はWnt/β-カテニン経路の阻害分子であるが、その抑制作用は十分に理解されていない。私共はこれまでに、LRP6がカベオリンの局在する細胞膜上の領域(脂質ラフト画分)に存在し、インターナリーゼーションされることがWntによるβ-カテニンの安定化に重要であることを明らかにしてきた。Dkk1はLRP6を細胞膜上の脂質ラフト画分から非脂質ラフト画分に移動させ、クラスリン依存性にインターナリーゼーションさせることにより、β-カテニン経路を抑制した。さらに、Dkk1は低分子量Gタンパク質Rab5を介してLRP6を早期エンドソームに移行し、Rab11を介して細胞膜にリサイクリングさせた。しかも、リサイクリングしたLRP6は再びWnt3aとDkk1に応答した。一方、Wnt5aもWnt3a依存性のβ-カテニン経路を抑制することが知られており、核内でβ-カテニンと転写因子Tcf4の結合を阻害すると考えられていた。しかし、Wnt5aはWnt3aが作用する受容体Fzに競合して結合する結果、β-カテニン経路を抑制した。したがって、β-カテニン経路を抑制するために複数の経路が存在することが明らかになった。Wntシグナルによる細胞極性の制御機構を明らかにするために、上皮細胞(MDCK細胞とHPPL細胞)を3次元培養の実験系により解析した。MDCK細胞は肝細胞増殖因子(HGF)刺激により管構造を形成するが、DvlをノックダウンするとHGF依存性の管形成が認められなくなった。また、HPPL細胞が管形成を行う場合に、その伸長先端部の細胞の先進部にDvlとAPCが濃縮した。興味深いことに、DvlとAPCは互いに結合して、Wnt5aはこれを増強した。さらに、DvlとAPCは細胞接着斑のパキシリンとFAKとも複合体を形成した。これらの結果を端緒に、Wntシグナルによる細胞形態や極性の制御に関する分子機構が解明されることが期待される。以上、この3年間でWntシグナルによる細胞増殖、分化、運動に関する成果が得られたと考えている。

This year is the last year of the year, and the analysis of the key points of the stabilization and suppression mechanism of β- Dickkopf1(Dkk1) is a molecular inhibitor of Wnt/β-Cnt pathway, and its inhibition is well understood. In addition, LRP6 is important for the stability of cell membranes in the presence of lipid molecules. Dkk1 inhibits lipid and non-lipid pathways on LRP6 cell membranes, and their mobility and dependence on lipid and β-lipid pathways. Dkk1 low molecular weight G complex Rab5 complex LRP6 complex early phase transition Rab11 complex cell membrane transition LRP6 is the first time that a person has been arrested. The β-channel inhibition of Wnt5a-Wnt3a dependence is investigated by the combination of the β-channel inhibition factor Tcf4 in the nucleus and Wnt5a-Wnt3a. Wnt5a and Wnt3a act on the receptor Fz, resulting in the inhibition of β-channel. The number of channels in the network is not limited to the number of channels in the network. Wnt cell polarity control mechanism is clear, epithelial cells (MDCK cells and HPPL cells) are three-dimensional culture system analysis MDCK cells are stimulated by hepatocyte growth factor (HGF) to form HGF-dependent vascular structures. In the case of HPPL cell tube-forming, Dvl and APC are concentrated in the advanced part of the cell at the end of elongation. Dvl APC is a combination of Dvl and Wnt5a. Dvl, APC, and FAK complexes were formed. With these results in mind, it is expected that the molecular mechanisms involved in the control of cell morphology and polarity in Wnt mechanisms will be clarified. The results of cell proliferation, differentiation and movement in the past three years have been studied.