Wntシグナルによる細胞増殖、分化、運動の制御機構

Wnt信号控制细胞增殖、分化和运动的机制

• 批准号: 18209011
• 负责人: 菊池 章
• 金额: $ 31.62万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18209011/
• 关键词: Wnt3a; LRP6; 受容体; カベオリン; β-カテニン; 細胞極性; Wnt-3a; Axin; インターナリゼーション

本年度は最終年度であるので、β-カテニンの安定化の抑制機構について重点的に解析した。Dickkopf1(Dkk1)はWnt/β-カテニン経路の阻害分子であるが、その抑制作用は十分に理解されていない。私共はこれまでに、LRP6がカベオリンの局在する細胞膜上の領域(脂質ラフト画分)に存在し、インターナリーゼーションされることがWntによるβ-カテニンの安定化に重要であることを明らかにしてきた。Dkk1はLRP6を細胞膜上の脂質ラフト画分から非脂質ラフト画分に移動させ、クラスリン依存性にインターナリーゼーションさせることにより、β-カテニン経路を抑制した。さらに、Dkk1は低分子量Gタンパク質Rab5を介してLRP6を早期エンドソームに移行し、Rab11を介して細胞膜にリサイクリングさせた。しかも、リサイクリングしたLRP6は再びWnt3aとDkk1に応答した。一方、Wnt5aもWnt3a依存性のβ-カテニン経路を抑制することが知られており、核内でβ-カテニンと転写因子Tcf4の結合を阻害すると考えられていた。しかし、Wnt5aはWnt3aが作用する受容体Fzに競合して結合する結果、β-カテニン経路を抑制した。したがって、β-カテニン経路を抑制するために複数の経路が存在することが明らかになった。Wntシグナルによる細胞極性の制御機構を明らかにするために、上皮細胞(MDCK細胞とHPPL細胞)を3次元培養の実験系により解析した。MDCK細胞は肝細胞増殖因子(HGF)刺激により管構造を形成するが、DvlをノックダウンするとHGF依存性の管形成が認められなくなった。また、HPPL細胞が管形成を行う場合に、その伸長先端部の細胞の先進部にDvlとAPCが濃縮した。興味深いことに、DvlとAPCは互いに結合して、Wnt5aはこれを増強した。さらに、DvlとAPCは細胞接着斑のパキシリンとFAKとも複合体を形成した。これらの結果を端緒に、Wntシグナルによる細胞形態や極性の制御に関する分子機構が解明されることが期待される。以上、この3年間でWntシグナルによる細胞増殖、分化、運動に関する成果が得られたと考えている。

The に analysis of the に key points of the <s:1> final year である で of this year, β-カテニ <e:1> <s:1> stabilization <e:1> inhibition mechanism に た て て て た. Dickkopf1 (Dkk1) は Wnt/beta カ テ ニ ン の 経 road resistance against molecular で あ る が, そ の inhibition は very に understand さ れ て い な い. Private altogether は こ れ ま で に, LRP6 が カ ベ オ リ ン の bureau in す る membrane の areas (lipid ラ フ ト painting) に し, イ ン タ ー ナ リ ー ゼ ー シ ョ ン さ れ る こ と が Wnt に よ る beta カ テ ニ ン の stabilization に important で あ る こ と を Ming ら か に し て き た. Dkk1 は LRP6 を の on cell membrane lipid ラ フ ト draw points か ら non lipid ラ フ ト draw points に mobile さ せ, ク ラ ス リ ン dependency に イ ン タ ー ナ リ ー ゼ ー シ ョ ン さ せ る こ と に よ り, beta カ テ ニ ン 経 road を inhibit し た. さ ら に, Dkk1 は low molecular weight G タ ン パ ク qualitative Rab5 を interface し て LRP6 を early エ ン ド ソ ー ム に transitional し, Rab11 を interface し て membrane に リ サ イ ク リ ン グ さ せ た. Youdaoplaceholder5 た グ リサ リ リ リ リ グ グ たLRP6 び then びWnt3aとDkk1に応 answer た た. Side, Wnt5a も Wnt3a dependency の beta カ テ ニ ン 経 road を inhibit す る こ と が know ら れ て お り, nuclear で beta カ テ ニ ン と planning write factor Tcf4 の combining を resistance against す る と exam え ら れ て い た. し か し, Wnt5a は Wnt3a が role す る concurrence of the capacity of body of Fz に し て combining す る results, beta カ テ ニ ン 経 road を inhibit し た. し た が っ て, beta カ テ ニ ン 経 road を inhibit す る た め に plural の 経 road が exist す る こ と が Ming ら か に な っ た. Wnt シ グ ナ ル に よ る cell polarity の system of the royal institution を Ming ら か に す る た め に, epithelial cells (MDCK cells と HPPL cells) を three yuan culture の be 験 department に よ り parsing し た. MDCK cells は liver cells raised colonization factor (HGF) stimulus に よ り を tube structure formation す る が, Dvl を ノ ッ ク ダ ウ ン す る と HGF dependency の tube forming が recognize め ら れ な く な っ た. ま た, HPPL cell が line pipe forming を う に, そ の elongation apex department の cells の advanced department に Dvl と APC が enrichment し た. The deep interest lies in the mutual に に combination of Dvlと and APC, as well as the enhanced <s:1> た of Wnt5a. Youdaoplaceholder0, DvlとAPC cells are followed by the パキシリ とFAKと を complex を to form a た. こ れ ら の results を clue に, Wnt シ グ ナ ル に よ る cell polarity や form の suppression に masato す る molecular institutions が interpret さ れ る こ と が expect さ れ る. 3 years above, こ の で Wnt シ グ ナ ル に よ る cells, differentiation, sports rights colonization に masato す が る achievements have ら れ た と exam え て い る.

项目成果

Wnt5aはlaminin-5γ2の発現を介して胃癌細胞の転移能を促進する

Wnt5a通过层粘连蛋白-5γ2的表达促进胃癌细胞的转移潜能

• 发表时间: 2008
• 作者: Kikuchi;A.;菊池章;菊池章;松本真司;菊池章;菊池章;山本英樹;山本英喜
• 通讯作者: 山本英喜

Wntシグナルによるがんの悪性化

Wnt信号导致癌症恶性转化

• 发表时间: 2007
• 作者: Kikuchi;A.;菊池章
• 通讯作者: 菊池章

Post-translational palmitoylation and glycosylation of Wnt-5a are necessary for its signaling.

Wnt-5a 的翻译后棕榈酰化和糖基化对其信号传导是必需的。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem. J. 402
• 作者: Kurayoshi;M.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Aggressiveness of cancer induced by abnormality of Wnt signaling.

Wnt 信号异常诱导癌症的侵袭性。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kikuchi;A.
• 通讯作者: A.

Regulation of Wnt signaling by receptor-mediated endocytosis

受体介导的内吞作用对 Wnt 信号传导的调节

• 期刊: J. Biochem. (Tokyo) (in press)
• 作者: Akira Kikuchi;et al.
• 通讯作者: et al.