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消化器癌の発症・進展過程における新しい遺伝子変異導入機構の解明

阐明胃肠癌发生和进展过程中新的基因突变引入机制

基本信息

批准号：
19659181
负责人：
千葉勉
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659181/
关键词：
炎症発癌 H. pylori HCV AID 遺伝子編集酵素 NFκB 遺伝子変異 p53 胃癌肝臓癌 H.pylori 胆管癌

项目摘要

消化器癌の炎症発癌における遺伝子変異導入機構を検討した結果、以下の結果を得た。1) ヒトH. pylori感染胃粘膜、HCV感染肝組織、さらに潰瘍性大腸炎粘膜において、遺伝子編集酵素である種々のAPOBECファミリーの発現を見たところ、AIDのみの発現が見られ、他の分子の発現は認められなかった。またその際AIDの発現はNFκBの活性化と平行していた。2) ヒト癌細胞を用いたIn vitroの実験では、AIDの発現はTNFα、IL4, IL13, TGFβによって増強し、その際、それぞれNFκB, GATA6, Smad4の活性化を介していた。3) またヒト胃癌細胞ではH. pyloriが、肝細胞ではHCV core蛋白がAID発現を増強したが、その際NFκBシグナルをブロックすると、いずれによるAID発現も抑制された。なおH. pyloriについては、CagPAI-KOヘリコではAID発現はまったく見られず、一方CagA-KOヘリコではその活性は30%低下した。したがってH. pyloriは、4型分泌装置を介して何らかの因子を細胞内に導入してNFκBを活性化しAID発現を誘導するものと考えられた。4) こうしたH. pylori,HCV刺激によって、P53をはじめとする様々な遺伝子変異が発生したが、本遺伝子変異はAID siRNAを導入することによって有意に抑制された。したがって、H. pylori, HCVによる遺伝子変異導入にはAIDが関与しているものと考えられた。なおこれらの変異の50%以上はnon-synonymous変異であり、また50%以上は、ヒトの癌にみられる変異と同一であった。5) 以上より、H. pyloriやHCVによる炎症発癌では、AIDが発現して遺伝子変異蓄積に重要な役割を果たしているものと考えられた。

The following results were obtained from the investigation of different mechanisms for the development of inflammatory diseases in digestive cancer 1) ヒトH. Hylori infection of gastric mucosa, HCV infection of liver tissue, ulcerative colitis, mucosal inflammation, gene assembly enzyme, APOBEC, AID, and other molecular development. The development of AID is parallel to the activation of NF κ B. 2)In vitro, AID expression is mediated by increased levels of TNF α, IL-4, IL-13, TGF-β and activation of NF-κ B, GATA-6, Smad-4. 3)The gastric cancer cell line H. HCV core protein expression increases in the presence of pylori, and in the presence of NF κ B, it inhibits AID expression.なおH. The activity of CagPAI-KO was 30% lower.したがってH. A study of the factors involved in the intracellular induction and activation of NF κ B by pylori-type 4 secretory machinery 4) こうしたH. Pylori, HCV Stimulation, P53, Expression, Gene Expressionしたがって、H. HCV infection, HCV More than 50% of the total number of non-synonymous non-synonymous 5)Above, H. The development of inflammation and cancer due to Helicobacter pylori and HCV is also a result of the discovery of AID and the important role of genetic accumulation.