新規の膵B細胞機能・増殖・再生調節機構としての脂肪酸-GPR40シグナルの意義

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2型糖尿病の発症におけるGPR40の意義を解明する目的で、遺伝性肥満Koletskyラット(fak/fak)で肥満の進行とともに糖尿病を発症する過程におけるGPR40の意義を検討した。6週齢ではfak/fakと非肥満対照(+/+)で体重に有意な差がなく、空腹時血中インスリン濃度はfak/fakで+/+と比べ著明(約8倍)に上昇していたが(P<0.0l)、空腹時血糖や糖負荷試験(ipGTT)での血糖に2群間でほとんど差はなかった。このとき、fak/fakの膵島でのGPR40 mRNA発現レベルは+/+とほぼ同等であった。10、14週齢でfak/fakでは+/+と比べ体重が有意に増加していた(P<0.05)。これらの週齢でのipGTTの結果からfak/fakで+/+に比べ耐糖能悪化の進展が示された。経腹腔ブドウ糖負荷試験(ipGTT)で血中インスリン濃度のPeakは、+/+では6、10、14週齢で30分であるのに対して、fak/fakでは6週齢で30分、10週齢で60分、14週齢で90分へと遅延した。fak/fakの膵島GPR40 mRNA発現は10週齢、14週齢では+/+のそれぞれ約1/2、1/3と著明な低下を認めた(P<0.01)。一方、+/+の膵島におけるGPR40 mRNA発現は6週齢から10週齢、14週齢の間でほとんど変化がなかった。さらにfak/fakの10週齢から4週間fak/fakで50%のカロリー制限を行ったところ、体重の増加は抑制され、+/+の体重とほぼ同等になり、ipGTTで耐糖能はほぼ正常化し、血中インスリン濃度のPeakは30分になり、正常化したが、14週齢での膵島GPR40 mRNA発現も+/+と同等にほぼ正常化していた。肥満の進行とともに生じるインスリン分泌異常と耐糖能異常において膵島GPR40遺伝子発現の低下の関与が示唆された。