内軟骨性骨化調節ペプチドCNPの骨軟骨形成異常症の成因及び新規治療に関する研究

骨软骨发育不良的病因及软骨内骨化调节肽CNP治疗新方法研究

• 批准号: 14657265
• 负责人: 中尾 一和
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657265/
• 关键词: C型ナトリウム利尿ペプチド; 軟骨無形成症; 3型繊維芽細胞増殖因子受容体; 活性型受容体変異; グアニル酸シクラーゼ; cyclic GMP; MAPK経路; STAT-1経路; 軟骨形成不全症; 3型線維芽細胞増殖因子受容体; トランスジェニックマウス; 軟骨細胞; MAPキナーゼ; Cyclic GMP

軟骨無形成症は最も頻度の高い小人症の原因であり、現在まで有効な治療法は確立されていない。われわれはこれまでにノックアウトマウスの解析からC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)が特異的受容体であるB型グアニル酸シクラーゼ(GC-B)を介し成長板軟骨における内軟骨性骨化を促進することを明らかにした。今回、軟骨無形成症の原因遺伝子である3型線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR-3)の活性型変異(G380R)を導入した軟骨無形成症モデルマウス(Fgfr3ach)は軟骨無形成症に特徴的な四肢、体長の短縮を呈する。このFgfr3achマウスの成長板軟骨にCNPを過剰発現させることにより、四肢及び体幹短縮が正常まで改善した。Fgfr3achマウスの成長板軟骨組織の解析からCNPは軟骨細胞の増殖には影響せず、細胞外基質産生を増加させることにより、前肥大化軟骨細胞層、肥大化軟膏細胞層の短縮を正常化させることを明らかにした。FGFR-3の細胞内シグナル伝達経路にはMAPK経路とSTAT-1経路が存在することが報告されているが、Fgfr3achマウスの脛骨を用いた検討から、CNPはGC-Bを介してFGFR-3の下流シグナルのうちSTAT-1経路には影響せず、MAPK経路を抑制することにより、成長板軟骨に対する作用を発揮することを明らかにした。これらの結果からCNP/GC-B経路の賦活化は変異受容体による異常な細胞シグナルを制御し、軟骨細胞の異常によっておこる軟骨無形成症の新しい治療法につながると考えられる。

Chondroagenesis is the most frequent cause of homunculus syndrome, and effective treatment methods are now established.われわれはこれまでにノックアウトマウスのANALYSISからC Type of diuretic diuretic (CNP) specific receptor Type B グアニル acid シクラーゼ (GC-B) を-insertion し growth plate cartilage に お け る endochondral ossification を promotion す る こ と を 明ら か に し た. This time, the cause of chondrogenesis is the active type variant of type 3 fibroblast growth factor receptor (FGFR-3) (G380R). )をIntroduction of Chondroanaplasia モデルマウス(Fgfr3ach) is a chondroagenesis syndrome characterized by shortening of limbs and body length.このFgfr3ach マウスのgrowth plate cartilage にCNP させることにより, limbs and body trunk shortening were normal and improved した. Fgfr3ach growth plate cartilage tissue analysis, CNP chondrocyte proliferation, and influence on extracellular matrix productionをincrease させることにより, pre-hypertrophic cartilage cell layer, hypertrophic ointment cell layer の shortening and normalization させることを明らかにした. The presence of FGFR-3 in cells and the presence of MAPK in STAT-1ことがreport されているが、Fgfr3achマウスのTibiaを用いた検 Discussion から、CNPはG C-Bを开してFGFR-3の流シグナルのうちSTAT-1経路にはimpactせず、MA PK経路を inhibits the action of growth plate cartilage and inhibits growth.これらのRESULTS からCNP/GC-B経路の富activationは変 heteroreceptor によるAbnormal なcell シグナルをAbnormality of cartilage cells and the treatment of chondrocyte anaplasia.

项目成果

Yamahara K, et al.: "Significance and therapeutic potential of natriuretic peptides/cGMP/cGMP-dependent protein kinase pathway in vascular regeneration"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100・6. 3404-3409 (2002)

Yamahara K 等人：“利钠肽/cGMP/cGMP 依赖性蛋白激酶途径在血管再生中的意义和治疗潜力”，Proc.100·6。

Matsuoka Y, et al.: "Impaired adrenocorticotropic hormone response to bacterial endotoxin in mice deficient in prostaglandin E receptor EP1 and EP3 subtypes"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in press). (2003)

Matsuoka Y 等人：“缺乏前列腺素 E 受体 EP1 和 EP3 亚型的小鼠中促肾上腺皮质激素对细菌内毒素的反应受损”Proc。

Li Y, et al.: "Guanylyl cyclase-A inhibits angiotensin type 1A receptor-mediated cardiac remodeling, an endogenous protective mechanism in the heart"Circulation. 106・13. 1722-1728 (2002)

Li Y 等人：“鸟苷酸环化酶-A 抑制血管紧张素 1A 型受体介导的心脏重塑，这是心脏的内源性保护机制”Circulation 106・13（2002）。

Yurugi-Kobayashi T, et al.: "Effective contribution of transplanted vascular progenitor cells derived from embryonic stem cells to adult neovascularization in proper differentiation stage"Blood. 101・7. 2675-2678 (2003)

Yurugi-Kobayashi T等：“胚胎干细胞来源的移植血管祖细胞对适当分化阶段的成人新生血管形成的有效贡献”Blood 101・7。

Yasoda A, et al.: "Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway."Nat Med. 10. 80-86 (2004)

Yasoda A 等人：“软骨细胞中 CNP 的过度表达可通过 MAPK 依赖性途径挽救软骨发育不全。”Nat Med。