内軟骨性骨化調節ペプチドCNPの骨軟骨形成異常症の成因及び新規治療に関する研究

骨软骨发育不良的病因及软骨内骨化调节肽CNP治疗新方法研究

• 批准号: 14657265
• 负责人: 中尾 一和
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657265/
• 关键词: C型ナトリウム利尿ペプチド; 軟骨無形成症; 3型繊維芽細胞増殖因子受容体; 活性型受容体変異; グアニル酸シクラーゼ; cyclic GMP; MAPK経路; STAT-1経路; 軟骨形成不全症; 3型線維芽細胞増殖因子受容体; トランスジェニックマウス; 軟骨細胞; MAPキナーゼ; Cyclic GMP

軟骨無形成症は最も頻度の高い小人症の原因であり、現在まで有効な治療法は確立されていない。われわれはこれまでにノックアウトマウスの解析からC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)が特異的受容体であるB型グアニル酸シクラーゼ(GC-B)を介し成長板軟骨における内軟骨性骨化を促進することを明らかにした。今回、軟骨無形成症の原因遺伝子である3型線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR-3)の活性型変異(G380R)を導入した軟骨無形成症モデルマウス(Fgfr3ach)は軟骨無形成症に特徴的な四肢、体長の短縮を呈する。このFgfr3achマウスの成長板軟骨にCNPを過剰発現させることにより、四肢及び体幹短縮が正常まで改善した。Fgfr3achマウスの成長板軟骨組織の解析からCNPは軟骨細胞の増殖には影響せず、細胞外基質産生を増加させることにより、前肥大化軟骨細胞層、肥大化軟膏細胞層の短縮を正常化させることを明らかにした。FGFR-3の細胞内シグナル伝達経路にはMAPK経路とSTAT-1経路が存在することが報告されているが、Fgfr3achマウスの脛骨を用いた検討から、CNPはGC-Bを介してFGFR-3の下流シグナルのうちSTAT-1経路には影響せず、MAPK経路を抑制することにより、成長板軟骨に対する作用を発揮することを明らかにした。これらの結果からCNP/GC-B経路の賦活化は変異受容体による異常な細胞シグナルを制御し、軟骨細胞の異常によっておこる軟骨無形成症の新しい治療法につながると考えられる。

呈春季是矮人的最常见原因，迄今为止，尚未建立有效的治疗方法。我们先前已经表明，c型纳二肽（CNP）通过特异性受体B型鸟烯基环化酶（GC-B）促进生长板软骨中的内软骨内骨化。这次是一种因3型成纤维细胞生长因子受体（FGFR-3）的活性突变（G380R）引入的肌浮肿模型小鼠（FGFR3ACH），负责症状的肢体长度和身体长度的特征，是影响较短的肢体长度和身体长度的特征。该FGFR3ACH小鼠的生长板软骨中的过表达CNP改善了肢体和躯干缩短到正常。对FGFR3ACH小鼠的生长板软骨组织的分析表明，CNP不会影响软骨细胞的增殖，并通过增加细胞外基质产生的产生而缩短了嗜肥大的软骨细胞层和肥大性软骨层的缩短。据报道，MAPK和Stat-1途径存在于FGFR-3的细胞内信号传导途径中，但是使用FGFR3ACH小鼠的胫骨的研究表明，CNP不会影响FGFR-3通过GC-B的下游信号的Stat-1途径，并且通过抑制Mapk Pathway的效果，它会抑制Mapk Pathway的效果。这些结果表明，CNP/GC-B途径的激活通过突变受体调节异常细胞信号，从而导致由异常软骨细胞引起的新疗法。

项目成果

Yamahara K, et al.: "Significance and therapeutic potential of natriuretic peptides/cGMP/cGMP-dependent protein kinase pathway in vascular regeneration"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100・6. 3404-3409 (2002)

Yamahara K 等人：“利钠肽/cGMP/cGMP 依赖性蛋白激酶途径在血管再生中的意义和治疗潜力”，Proc.100·6。

Matsuoka Y, et al.: "Impaired adrenocorticotropic hormone response to bacterial endotoxin in mice deficient in prostaglandin E receptor EP1 and EP3 subtypes"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in press). (2003)

Matsuoka Y 等人：“缺乏前列腺素 E 受体 EP1 和 EP3 亚型的小鼠中促肾上腺皮质激素对细菌内毒素的反应受损”Proc。

Li Y, et al.: "Guanylyl cyclase-A inhibits angiotensin type 1A receptor-mediated cardiac remodeling, an endogenous protective mechanism in the heart"Circulation. 106・13. 1722-1728 (2002)

Li Y 等人：“鸟苷酸环化酶-A 抑制血管紧张素 1A 型受体介导的心脏重塑，这是心脏的内源性保护机制”Circulation 106・13（2002）。

Yurugi-Kobayashi T, et al.: "Effective contribution of transplanted vascular progenitor cells derived from embryonic stem cells to adult neovascularization in proper differentiation stage"Blood. 101・7. 2675-2678 (2003)

Yurugi-Kobayashi T等：“胚胎干细胞来源的移植血管祖细胞对适当分化阶段的成人新生血管形成的有效贡献”Blood 101・7。

Miyazawa T, et al.: "Cyclic GMP-dependent protein kinase II plays a critical role in C-type natriuretic peptide-mediated endochondral ossification"Endocrinology. 143・9. 3604-3610 (2002)

Miyazawa T 等人：“环状 GMP 依赖性蛋白激酶 II 在 C 型钠尿肽介导的软骨内骨化中发挥着关键作用”内分泌学 143・9（2002）。