新しい胎盤由来ホルモンとしてのレプチンの臨床的意義と分子機構の解明

阐明瘦素作为一种新型胎盘源激素的临床意义和分子机制

• 批准号: 10877171
• 负责人: 中尾 一和
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10877171/
• 关键词: レプチン; 胎盤; 妊娠中毒症; BeWo細胞; 絨毛細胞; 低酸素; プロテインキナーゼA; プロテインキナーゼC

我々は既に、肥満遺伝子産物(レプチン)が胎盤の絨毛細胞において生合成・分泌されていることを明らかにした。本研究では、絨毛細胞の異常を伴う妊娠合併症である妊娠中毒症における血中レプチン濃度と胎盤のレプチン遺伝子発現を検討した。重症中毒症群の血中レプチン濃度は101.5±14.9ng/ml(n=18)であり、対照群(37.8±5.0ng/ml,n=39)よりも有意に高値を示した(P<0.0001)。重症妊娠中毒症妊婦の胎盤ではレプチン遺伝子発現の著しい亢進が認められた。ヒト絨毛癌由来細胞株BeWo細胞を低酸素条件下(O_25%)にて培養すると、hCG分泌量は低下したが、レプチン分泌量は対照群(O_220%)の約3倍に増加した。重症妊娠中毒症妊婦では胎盤の低酸素によりレプチン産生が亢進し血中濃度が上昇する可能性が示唆された。更に、BeWo細胞を用いて、絨毛細胞におけるレプチンの生合成・分泌調節機構を検討した。BeWo細胞にアデニル酸シクラーゼを活性化するforskolin(FK)又はプロテインキナーゼC(PKC)を活性化するphorbol myristate acetate(PMA)を添加した培養土清中のレプチン濃度は時間依存的かつ用量依存的に増加し、FK20mM添加5日目では非添加群の約4倍、PMA100nM添加では約3倍に上昇した。又レプチンmRNA発現はFK、PMAにより用量依存的に増強した。FK、PMKによるレプチン産生の増加はそれぞれ、プロテインキナーゼA(PKA)の阻害剤H89、PKC阻害剤M7により完全に抑制された。以上より、絨毛細胞におけるレプチンの生合成・分泌はPKA及びPKCの活性化により誘導されることが明らかとなった。

In the placenta, the production and secretion of fetal proteins are produced and secreted by villi cells. This study investigated the presence of abnormal chorionic villi associated with pregnancy complications, gestational toxicities, and placenta. The serum concentrations in severe poisoning group were 101.5± 14.9 ng/ml(n=18), while those in control group (37.8± 5.0 ng/ml,n=39) were significantly higher (P<0.0001). The placenta of pregnant women with severe pregnancy toxemia appears to be hyperactive. The hCG secretion of BeWo cells, a cell line derived from choriocarcinoma, decreased when cultured in low pH (O_25%), but increased about 3 times compared with that of the control group (O_220%). Severe pregnancy toxicities may be associated with increased serum concentrations of hypoacidosis in the placenta. In addition, BeWo cells and villi cells were used to study the biosynthesis and secretion regulation mechanism. The concentration of phorbol myristate acetate(PMA) in the culture medium increased in a time-dependent and dose-dependent manner. When FK was added at 20mM for 5 days, the concentration of phorbol myristate acetate(PMA) increased by about 4 times compared with that of the non-added group, and when PMA was added at 100nM, the concentration of phorbol myristate acetate (PMA) increased by about 3 times. In addition, the expression of FK and PMA mRNA increased in a dose-dependent manner. FK, PMK The production and secretion of PKA and PKC in villi cells are induced.

项目成果

Shigeo Yura, et al.: "Augmentation of Leptin Synthesis and Secretion Through Activation of Protein Kinases A and C in Cultured Human Trophoblastic Cells" J Clin Endocrinol Metab. 83. 3609-3614 (1998)

Shigeo Yura 等人：“通过激活培养的人滋养细胞中的蛋白激酶 A 和 C 来增强瘦素合成和分泌”J Clin Endocrinol Metab。

Yoshihiro Ogawa et al.: "Leptin,a novel placenta-derived hormone in humans." Progress in Obesity Research. 8. 71-75 (1999)

Yoshihiro Okawa 等人：“瘦素，一种新型的人类胎盘源性激素。”

Noriko Satoh et al.: "Satiety effect and sympathetic activation of leptin are mediated by hypothalamic melanocortin system." Neurosci.Lett.249. 107-110 (1998)

Noriko Satoh 等人：“瘦素的饱腹感和交感神经激活是由下丘脑黑皮质素系统介导的。”

Keiichi Imagawa et al.: "Structure-function studies of human leptin." J.Biol.Chem.273. 35245-35249 (1998)

Keiichi Imakawa 等人：“人类瘦素的结构功能研究。”

Keiichi Imagawa et al.: "Development of a sensitive ELISA for human leptin using monoclonal antibodies." Clin.Chem.44. 2165-2171 (1998)

Keiichi Imakawa 等人：“使用单克隆抗体开发针对人类瘦素的灵敏 ELISA。”