ヘルパーT細胞分化のシミュレーション

辅助 T 细胞分化的模拟

• 批准号: 20659077
• 负责人: 吉村 昭彦
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20659077/
• 关键词: ヘルパーT細胞; サイトカイン; TGF-β; 炎症; アレルギー; 自己免疫疾患; STAT; シミュレーション

ヘルパーT細胞は免疫制御の中心を担う細胞である。近年、Th1, Th2以外に多くのサブタイブ(Th17, iTreg等)が存在していることが知られるようになってきた。これらのサブタイプの割合が免疫応答の方向性を決定していると考えられている。しかし、ヘルパーT細胞は、各サブタイプが様々なサイトカインを産生すると共に、様々なサイトカインで分化や増殖が促進されたり抑制されたりするので、各サブタイプへの分化は非常に複雑である。そこで、ヘルパーT細胞各サブタイプへの分化のモデル化を試みた。今回は第一段階のモデルとして、細胞内シグナル伝達系の反応の詳細はモデル化せず、サイトカインの各サブタイプの影響により、Th0から各サブタイプへの分化や各細胞の増殖の反応速度を増加(促進)したり減少(抑制)したりするという簡略化したモデルを用いた。このモデルでサブタイプ相互の関係を明らかにした上で、細胞内シグナル伝達系の反応をモデル化する詳細なモデルの構築を行う。シミュレーションの開始時点では、Th0細胞だけが存在し、特定のサイトカインを添加した場合の各サブタイプの細胞数の変化とサイトカイン濃度の変化を計算した。その結果、TGF-βを添加すると、iTregが最初増加するが、3日後以降減少し、Th2が増加してくる。この現象をモデル化するには、iTregのマーカー遺伝子であるFoxp3によって誘導され、iTregの増殖を抑制するたんぱく質が必要であり、そのようなたんぱく質の存在が示唆された。このような個々の実験結果を再現するように各サブタイプへのサイトカインの影響などを初代培養細胞を用いて検証した。その結果、iTregの抑制にIL-4が重要な役割を果たすという実験結果とシミュレーションの結果が一致した。このようなアプローチは免疫応答を予想する新規の試みとして価値があることが示唆された。

Youdaoplaceholder0, パ,, T cells ヘ, immune control <s:1> center を, う cells である. In recent years, Th1, Th2 に more く の サ ブ タ イ ブ (Th17, iTreg) が し て い る こ と が know ら れ る よ う に な っ て き た. こ れ ら の サ ブ タ イ プ の cut close が immune 応 answer の directional を decided し て い る と exam え ら れ て い る. し か し, ヘ ル パ は ー T cells, each サ ブ タ イ プ が others 々 な サ イ ト カ イ ン を produce す る と に, others 々 な サ イ ト カ イ ン で が promote differentiation や raised colonization さ れ た り inhibit さ れ た り す る の で, various サ ブ タ イ プ へ は very に の differentiation after 雑 で あ る. そ こ で, ヘ ル パ ー T cells each サ ブ タ イ プ へ の differentiation の モ デ ル change を try み た. Today back to the first Duan Jie は の モ デ ル と し て, intracellular シ グ ナ ル 伝 da is の anti 応 の detailed は モ デ ル change せ ず, サ イ ト カ イ ン の each サ ブ タ イ プ の influence に よ り, Th0 か ら each サ ブ タ イ プ へ の や each cell differentiation の raised colonization の anti 応 speed を raised (promote) し た り reduce (suppress) し た り す る と い う briefly turn し た モ デ ル を use Youdaoplaceholder0 た. こ の モ デ ル で サ ブ タ イ プ mutual の masato を and Ming ら か に し た で, intracellular シ グ ナ ル 伝 da is の anti 応 を モ デ ル change す る detailed な モ デ ル の build う を line. シ ミ ュ レ ー シ ョ ン の start point で は, Th0 cell だ け が し, specific の サ イ ト カ イ ン を add し の た occasion each サ ブ タ イ プ の cell number の variations change と サ イ ト カ イ の ン concentration variations change を computing し た. そ の results, TGF - beta を add す る と, iTreg が initially raised plus す る が, 3 in the future to reduce し, Th2 が raised plus し て く る. こ の phenomenon を モ デ ル change す る に は, iTreg の マ ー カ ー posthumous son 伝 で あ る Foxp3 に よ っ て induced さ れ, iTreg の raised colonization を inhibit す る た ん ぱ く qualitative が necessary で あ り, そ の よ う な た ん ぱ く qualitative の exist が in stopping さ れ た. こ の よ う な a 々 の be 験 results を reappearance す る よ う に each サ ブ タ イ プ へ の サ イ ト カ イ ン の influence な ど を original culture cell を with い て 検 card し た. そ の results, iTreg の inhibit に IL - 4 important な が "を cut fruit た す と い う be 験 results と シ ミ ュ レ ー シ ョ ン の が consistent し た. こ の よ う な ア プ ロ ー チ は immune 応 を answer to think す る new rules の try み と し て 価 numerical が あ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat

Foxp3 通过与 RORgammat 直接相互作用抑制 RORgammat 介导的 IL-17A mRNA 转录

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Biological Chemistry 283
• 作者: Ichiyama K;Chinen;T;Kobayashi T;et.al.
• 通讯作者: et.al.

FLN29 deficiency reveals its negative regulatory role in the Toll-like receptor(TLR)and retinoic acid-inducible gene l(RIG-I)-like helicases signaling pathway.

FLN29缺陷揭示了其在Toll样受体（TLR）和视黄酸诱导基因l（RIG-I）样解旋酶信号通路中的负调节作用。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 283
• 作者: Sanada T;Takaesu G;Yoshida R;Kobayashi T;et al.
• 通讯作者: et al.

Cyclic Adenosine Monophosphate Suppresses the Transcription of Proinflammatory Cytokines via the Phosphorylated c-Fos Protein

• DOI: 10.1016/j.immuni.2008.12.021
• 发表时间: 2009-03-20
• 期刊: IMMUNITY
• 影响因子: 32.4
• 作者: Koga, Keiko;Takaesu, Giichi;Yoshimura, Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura, Akihiko

Loss of Suppressor of Cytokine Signaling 1 in Helper T Cells Leads to Defective Th17 Differentiation by Enhancing Antagonistic Effects of IFN-{gamma} on STAT3 and Smads.

辅助 T 细胞中细胞因子信号传导 1 抑制剂的缺失会增强 IFN-{gamma} 对 STAT3 和 Smads 的拮抗作用，从而导致 Th17 分化缺陷。

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Immunol 180(6)
• 作者: Tanaka K;Ichiyama K;Hashimoto M;Yoshida H;Takimoto T;Takaesu G;Torisu T;Hanada T;Yasukawa H;Fukuyama S;Inoue H;Nakanishi Y;Kobayashi T;Yoshimura A
• 通讯作者: Yoshimura A

STAT6 Inhibits TGF-betal-mediated Foxp3 induction through direct binding to the Foxp3 promoter, which is reverted by retinoic acid receptor

STAT6 通过直接结合 Foxp3 启动子抑制 TGF-β1 介导的 Foxp3 诱导，该启动子可被视黄酸受体逆转

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Biological Chemistry 283
• 作者: Takaki H;Ichiyama K;Koga K;et al.
• 通讯作者: et al.