c-kitおよびJAKキナーゼの新規基質の単離と機能解析

c-kit 和 JAK 激酶新型底物的分离和功能分析

基本信息

批准号：
09254262
负责人：
吉村昭彦
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09254262/
关键词：
サイトカイン c-kit JAK STAT SH2ドメインりん酸化情報伝達チロシンキナーゼ

项目摘要

造血因子・サイトカインの受容体は多くの増殖因子と同じくチロシンキナーゼによってシグナルを発生する。このうちc-kitやc-fmsは細胞内ドメインにチロシンキナーゼを有するが、他の多くはJAK型チロシンキナーゼが細胞内ドメインに会合している。c-kitおよびJAK2の細胞増殖のメカニズムを明かにするためにはこれらの新規基質を検索する必要がある。我々は酵母のtwo-hybrid法によってc-kitやJAKのキナーゼドメインに会合しうる分子を検索した。その結果、新規の遺伝子2個を単離した(APS,JAB)。APS(adaptor containing PH and SH2 domain)は機能ドメインとしてPH,SH2ドメインを有し、すでにクローニングされているLnk,SH2-Bと非常によく似ている。実際の細胞ではとくにB細胞系で強い発現がみられ、抗原受容体からのシグナルに関与することを明らかにした。JAB(JAK-binding protein)は構造的に我々が先にクローニングしたCIS(cytokine-inducible SH2 protein)に類似しており新しいファミリーを形成することが明らかとなった。これらは標的分子や親和性が異なるもののJAK-STAT経路の抑制分子であり、他のCISファミリーメンバーも同様にJAK-STAT経路の調節にかかわっている可能性がある。今後トランスジェニックマウスやノックアウトマウスの作成を通じてCISファミリーの生理作用を明確にしてゆきたい。

像许多生长因子一样，造血因子/细胞因子受体被酪氨酸激酶发出信号。其中，C-KIT和C-FMS在其细胞内结构域中具有酪氨酸激酶，但是在大多数情况下，JAK型酪氨酸激酶与细胞内结构域有关。需要搜索这些新型的底物，以揭示C-KIT和JAK2细胞增殖的机制。我们搜索了可以通过酵母的两性杂交方法与C-KIT或JAK的激酶结构域相关的分子。结果，分离了两个新的基因（AP，jab）。包含pH和SH2域（AP）的适配器具有pH和SH2域作为功能域，并且与已经克隆的LNK和SH2-B非常相似。据表明，在实际细胞，尤其是在B细胞系中观察到强表达，并且参与了来自抗原受体的信号。据揭示，JAB（JAK结合蛋白）在结构上与我们首先克隆并形成新家族的细胞因子诱导的SH2蛋白（CIS）相似。这些是Jak-Stat途径的抑制分子，尽管它们在靶分子和亲和力方面有所不同，并且其他顺式家族成员可能同样参与调节JAK-STAT途径。将来，我们想通过创建转基因和敲除小鼠来阐明顺式家族的生理影响。