阐明记忆T细胞耗竭的分子机制及其重编程方法的开发-猫眼课题宝

阐明记忆T细胞耗竭的分子机制及其重编程方法的开发

批准号：

22K19444

负责人：

吉村昭彦

金额：

$4.16万

依托单位：

Keio University

依托单位国家：

日本

项目类别：

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

财政年份：

2022

资助国家：

日本

项目状态：

已结题

起止时间：

2022-06-30 至 2024-03-31

来源：

https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19444/

关键词：

腫瘍免疫 T細胞免疫記憶疲弊転写因子 CAR-T

项目摘要

项目成果

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記憶T細胞は慢性炎症や腫瘍環境では持続的な抗原刺激と何らかの環境因子によって疲弊状態(exhaustion)に陥る。結果的に疲弊化はがんにおける免疫チェックポイント療法の感受性を下げることになる。本研究は、メモリーT細胞の最終分化段階である「疲弊」の分子メカニズムを明らかにするとともに、これを解除ないし分化転換(リプログラミング)する方法を開発するものである。具体的には転写因子NR4aを中心に、腫瘍特異的な疲弊化メモリーT細胞を用いて疲弊化に重要な遺伝子を破壊ないし強制発現して、幹細胞性をもつステムセルメモリーT細胞(Tscm)に転換させる方法を開発する。本年度はCD8特異的NR4a欠損マウスの樹立とヒトNR4a欠損CAR-T細胞の作成方法の確立と抗腫瘍効果の検証、さらにフィーターフリーによる試験管内 Tscm誘導法の確立を行った。特にフィーターフリー Tscmの誘導に関しては、既報にあるOP9由来の主要な分泌タンパク質17種類をそれぞれCAR-T細胞に添加しナイーブ(CCD7+CD45RA+)分画の増加を指標に検索したところCXCL12が最も強くナイーブ分画を誘導することを見出した。また、フィーダー細胞の培養上清中には含まれていないが、Tscm誘導を促進する因子としてIGF-Iを見出した。これらの因子を組み合わせてIL-7+IGF-I+CXCL12+Notch刺激が効率よくTscmを誘導することを見出した。このようにして作成したTscmは特にTCF7, LEF1, EOMES, BCL6, JUNなどのメモリーマーカー遺伝子発現が高く、逆にNR4a2,NR4a3,BATF,IRF4,PRDM1,TOXといった疲弊マーカー遺伝子の発現が低下していた。さらに個体レベルで強い抗腫瘍効果を発揮した。

期刊论文(0)

专著(0)

科研奖励(0)

会议论文

University de Sherbrooke(カナダ)

舍布鲁克大学（加拿大）

DOI： --

发表时间：

期刊：

影响因子： --

作者：

[]

通讯作者：

T細胞の疲弊と老化を司る転写因子; NR4a

控制 T 细胞耗竭和衰老的转录因子；NR4a

DOI： --

发表时间： 2023

期刊：

影响因子： --

作者：

[Fukushima Yuji, Sakamoto Keiko, Matsuda Michiyuki, Yoshikai Yasunobu, Yagita Hideo, Kitamura Daisuke, Chihara Misaki, Minato Nagahiro, Hattori Masakazu, 竹馬　俊介, 吉村昭彦]

通讯作者：吉村昭彦

NR4aによるT細胞疲弊機構とその解除による抗腫瘍免疫増強

NR4a介导的T细胞耗竭机制及其释放增强抗肿瘤免疫力

DOI： --

发表时间： 2022

期刊：

影响因子： --

作者：

[吉村昭彦, 安藤眞, Tanakorn Srirat]

通讯作者： Tanakorn Srirat

Massachusetts Institute of Technology(米国)

麻省理工学院（美国）