CISファミリーによるJAKシグナルの制御機構と生理機能

CIS家族对JAK信号的控制机制和生理功能

• 批准号: 10154202
• 负责人: 吉村 昭彦
• 金额: $ 19.2万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10154202/
• 关键词: チロシンキナーゼ; JAK; STAT; CIS; サイトカイン; ノックアウトマウス; EGF受容体; c-Cbl; SH2ドメイン; シグナル伝達; チロキシンギナーゼ; 細胞増殖

造血因子やサイトカインの受容体はJAK型チロシンキナーゼが非共有結合によって会合しシグナルを細胞内に伝える。それらのシグナル伝達機構は近年著しい勢いで解明がすすめられているが、チロシンキナーゼの活性制御機構に関しては未知の領域が多い。我々はCIS3,JABがJAKに結合しJAKチロシンキナーゼを抑制する活性があることを明らかにした。本研究ではCIS3、JABによるノックアウトマウスを作成し生理機能の解明を行った。その結果(1)JABノックアウトマウスは正常に生まれてくるが生後3週間以内に全て死亡し、胸腺、脾臓の萎縮と肝臓での脂肪の蓄積および多くの組織で炎症様の単球の浸潤が見られた。これらの表現型の一部はIFNγトランスジェニックマウスに似ている。実際JAB-/-マウスとIFNγ-/-マウスのかけあわせによって症状が全く見られなくなった。またRag-/-マウスとのかけあわせによっても症状は消失した。したがってJAB-/-による個体の死はT細胞とインターフェロンγに依存することが示された。JABはT細胞においては活性化を抑え、非リンパ系細胞ではIFNγ感受性を決める分子である。(2)CIS3-/-ノックアウトは胎性致死であり、受精後12日以前は野生型と大きな形態の差はないが12.5-15日胚では全身での出血が見られた。また特に肝臓では構造が崩れており有核の胎児型赤血球で充満していた。胎児肝細胞をEPO存在下で培養すると野生型マウスにくらべてはるかに大きな前期赤芽球前駆胞コロニーが形成された。したがってCIS3は胎児造血幹細胞においてEPO/JAK2シグナルを負に調節する因子であることが示された。(3)さらにEGF受容体などのチロシンキナーゼを負に制御するc-CblがRINGフィンガードメインを介してユビキチンリガーゼE2と会合することを発見しチロシンキナーゼの新たな負の制御機構を提唱した。

Hematopoietic factor や サ イ ト カ イ ン の は by let body type JAK チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ が lone combining に よ っ て rendezvous し シ グ ナ ル を intracellular に 伝 え る. そ れ ら の シ グ ナ ル 伝 of institutions は in recent years the し い い potential で interpret が す す め ら れ て い る が, チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ の activity system of the royal institution に masato し て は が い more unknown の field. I 々 は CIS3, JAB が JAK に combining し JAK チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ を inhibit す る active が あ る こ と を Ming ら か に し た. In this study, the physiological functions of で で CIS3, JABによるノッ <s:1> アウト アウト ウスを are developed to った. そ の results (1) the JAB ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス は born normal に ま れ て く る が に て all within 3 weeks after birth death し, thymus, splenic の atrophy と routine liver で の の fat accumulation お よ び more く の tissue inflammation で others の 単 の ball infiltrates が see ら れ た. The <s:1> れら <s:1> phenotype <e:1> is a part of <s:1> IFNγトラ スジェニッ スジェニッ ウスに ウスに similar to て る る る. In reality, JAB-/- ウスとIFNγ-/- ウス <s:1> けあわせによって symptoms が all く can be seen in られなくなった. Youdaoplaceholder0 Rag-/- また ウスと また けあわせによって けあわせによって けあわせによって た the symptoms また disappear た た. し た が っ て JAB - / - に よ る individual の die は t-cell と イ ン タ ー フ ェ ロ ン gamma に dependent す る こ と が shown さ れ た. JAB は t-cell に お い て は activeness を え suppression, non リ ン パ cell で は IFN gamma sensitivity を definitely め る molecular で あ る. (2) CIS3 - / - ノ ッ ク ア ウ ト は fetal death で あ り は before and after fertilization 12, wild type と big き な form poor の は な い が 12.5-15 embryo で は systemic で の bleeding が see ら れ た. ま た に liver especially viscera で が は structure collapse れ て お nuclear り の tire type where red blood cell で charge against し て い た. Tire where the presence of liver cell を EPO で cultivate す る と wild-type マ ウ ス に く ら べ て は る か に big き な upfront before the red gemmule 駆 cell コ ロ ニ ー が form さ れ た. し た が っ て CIS3 は tire where hematopoietic stem cells に お い て EPO/JAK2 シ グ ナ ル を negative に adjust す る factor で あ る こ と が shown さ れ た. (3) さ ら に EGF is let body な ど の チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ を negative に suppression す る c - Cbl が RING フ ィ ン ガ ー ド メ イ ン を interface し て ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ meet E2 と す る こ と を 発 see し チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ の new た な negative の imperial institutions を mention sing し た.

项目成果

Yasukawa H, et al.: "The JAK-Binding Protein JAB Inhibits Janus Tyrosine Kinase Activity Through Binding in the Activation Loop."EMBO J.. 18, 5. 1309-1320 (1999)

Yasukawa H 等人：“JAK 结合蛋白 JAB 通过与激活环中的结合抑制 Janus 酪氨酸激酶活性。”EMBO J.. 18, 5. 1309-1320 (1999)

Verdier F,et al.: "Proteasomes regulate erythropoietin receptor and signal transducer and activator of transcription 5(STAT5)activation. Possible involvement of the ubiquitinated CIS protein." J.Biol.Chem.273,43. 28185-28190 (1998)

Verdier F 等人：“蛋白酶体调节促红细胞生成素受体和信号转导器以及转录激活剂 5 (STAT5) 的激活。可能涉及泛素化 CIS 蛋白。”

Okajima Y,et al.: "Insulin-like growth factor-I augments erythropoietin-induced proliferation through enhanced tyrosine phosphorylation of STAT5." J.Biol.Chem.273,36. 22877-22883 (1998)

Okajima Y 等人：“胰岛素样生长因子-I 通过增强 STAT5 的酪氨酸磷酸化来增强促红细胞生成素诱导的增殖。”

Suzuki R,et al.: "CIS3 and JAB have different regulatory roles in interleukin-6 mediated differentiation and STAT3 activation in M1 leukemia cells." Oncogene. 17,17. 2271-2278 (1998)

Suzuki R 等人：“CIS3 和 JAB 在 M1 白血病细胞中 IL-6 介导的分化和 STAT3 激活中具有不同的调节作用。”

Yokouchi M,et al.: "APS,an aduptor protein containing PH and SH2 domains,is associated with the PDGF receptor and c-Cbl and inhibits PDGF-induced mitogenesis"J.Biol.Chem.. 274・44. 31707-31712 (1999)

Yokouchi M 等人：“APS 是一种含有 PH 和 SH2 结构域的受体蛋白，与 PDGF 受体和 c-Cbl 相关，并抑制 PDGF 诱导的有丝分裂” J.Biol.Chem.. 274・44。 (1999)