サイトカインのシグナル制御機構とその破綻

细胞因子信号控制机制及其分解

• 批准号: 13GS0011
• 负责人: 吉村 昭彦
• 金额: $ 217.57万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Creative Scientific Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13GS0011/
• 关键词: チロシンキナ一ゼ; Ras; MAPキナーゼ; 消化管神経; チロシンりん酸化; サイトカイン; 好酸球; 脂質ラフト; チロシンキナーゼ; STAT; SOCS; 炎症; 造血因子; キナーゼ抑制因子; 関節炎リウマチ; 大腸炎; 炎症性疾患; JAK; 関節リウマチ; アデノウイルス; コクサッキーウイルス

Spred/Sproutyファミリー分子はRas/Rafに結合して、ERK/MAP kinase経路を抑制する調節因子である。Spredは哺乳類では3種類報告されており、我々はSpred1,Spred2それぞれのノックアウト(KO)マウスを作製し、解析を行ってきた。Spred1はマスト細胞や好酸球などの末梢血液細胞の増殖を、Spred2は胎児期の血球発生を負に制御することを示した。我々はSprouty2やSprouty4がVEGFのシグナルを抑制する可能性について生化学的に検討した。その結果、Sprouty4はEGFによるERKの活性化には全く影響しなかったが、VEGFによるRafおよびERKの活性化はSprouty4により完全に抑制されることを示した。Sprouty4は活性化型PKCδによるRafの活性化も完全に抑制した。またSprouty4はC末端のRaf結合モチーフを介してRafを直接相互作用することも明らかにした。これらの結果から我々はSprouty4はVEGFRのシグナルのうちPLCγ-PKCδ-Raf経路をC末端の領域を介して抑制するという説を提唱した。さらにSprouty2-KOマウスを用いた解析からSprouty2はGDNFシグナルを負に制御し消化管神経の生存や神経ネットワーク形成を統御する重要な分子であることを示した。ショウジョウバエの表現型とあわせて考察すればSproutyは気管系や神経系などネットワーク構造の正確なリモデリングに重要な役割を担っていると思われる。Spredはもともと造血組織に多く発現し、Spred-1,Spred-2それぞれの単独KOマウスも好酸球、マスト細胞、赤血球などの産生充進が認められた。Spred1/Spred-2のDKOマウスはリンパ管の過形成によりE12〜14に死亡する。SpredはVEGF-Cのシグナルをリンパ管内皮細胞内で制御するのか、あるいは血球細胞と血管/リンパ管前駆細胞との相互作用を調節するか、いずれかの作用があるものと考えられる。

The Spred/Sproutyファ ファ リ リ ファ molecule リ Ras/Rafに binds to <s:1> て and ERK/MAP kinase pathway を inhibitory する regulator である. Spred は mammals で は 3 kinds report さ れ て お り, I 々 は Spred1, Spred2 そ れ ぞ れ の ノ ッ ク ア ウ ト (KO) マ ウ ス を set し, analytical を っ て き た. Spred1 は マ ス ト cells や な acid good ど の を の raised colonization, peripheral blood cells Spred2 は fetal stage where の blood 発 raw を negative に suppression す る こ と を shown し た. I 々 は Sprouty2 や Sprouty4 が VEGF の シ グ ナ ル を inhibit す る possibility に つ い て biochemical に beg し 検 た. そ の results, Sprouty4 は EGF に よ る ERK の activeness に は く affect all し な か っ た が, VEGF に よ る Raf お よ び ERK の activeness は Sprouty4 に よ り に completely inhibit さ れ る こ と を shown し た. Sprouty4 <s:1> activated PKCδによるRaf <s:1> activated <e:1> completely に inhibits た た. ま た Sprouty4 は C terminal の Raf combined モ チ ー フ を interface し て Raf を direct interaction す る こ と も Ming ら か に し た. こ れ ら の results か ら I 々 は Sprouty4 は VEGFR の シ グ ナ ル の う ち PLC gamma PKC delta - Raf 経 を C end の field を interface し て inhibit す る と い う says the を sing し た. さ ら に Sprouty2 - KO マ ウ ス を with い た parsing か ら Sprouty2 は GDNF シ グ ナ ル を negative に suppression し digestive tube god 経 の survival や god 経 ネ ッ ト ワ ー ク form を governing す る important molecular で な あ る こ と を shown し た. シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の phenotype と あ わ せ て investigation す れ ば Sprouty は 気 piping や god 経 department な ど ネ ッ ト ワ ー ク tectonic の right な リ モ デ リ ン グ に cut を bear important な service っ て い る と think わ れ る. Spred は も と も と hematopoietic tissue に more く 発 し, Spred - 1, Spred to 2 そ れ ぞ れ の 単 alone KO マ ウ ス も ball, good acid マ ス ト cells and red blood cell な ど の generated charged into が recognize め ら れ た. Spred1/Spred-2 <s:1> DKO ウス ウス リ <e:1> パ パ tube パ causes によ <s:1> e12-14 に death する. Spred は VEGF - C の シ グ ナ ル を リ ン で パ tube skin cell suppression す る の か, あ る い は と vascular blood cells / リ ン パ tube before 駆 cells と の interaction を adjust す る か, い ず れ か の role が あ る も の と exam え ら れ る.

项目成果

Kinjyo I, Hanada T, Yoshimura A, et al.: "SOCS1/JAB Is a Negative Regulator of LPS-Induced Macrophage Activation"Immunity. 17. 583-591 (2002)

Kinjyo I、Hanada T、Yoshimura A 等人：“SOCS1/JAB 是 LPS 诱导的巨噬细胞激活的负调节因子”免疫。

Hanada T, Yoshida T, Kinjyo I, et al.: "A mutant from of JAB/SOOS1 augments the cytokine-induced JAK/STAT pathway by accelerating degration of willd-type JAB/CIS family proteins through the SOCS-"J.Biol.Chem.. 276. 40746-40754 (2001)

Hanada T、Yoshida T、Kinjyo I 等人：“JAB/SOOS1 的突变体通过 SOCS-加速 Willd 型 JAB/CIS 家族蛋白的降解，从而增强细胞因子诱导的 JAK/STAT 途径”J.Biol

Yasukawa H, Hoshijima M, Yoshimura A, et al.: "SOCS3 is a biomechanical stress inducible gene that suppresses gp 130 mediated cardiac mediated hypertrophy and survival pathways"J.Clin.Invest.. 108. 1459-1467 (2001)

Yasukawa H、Hoshijima M、Yoshimura A 等人：“SOCS3 是一种生物力学应激诱导基因，可抑制 gp 130 介导的心脏介导的肥大和生存途径”J.Clin.Invest.. 108. 1459-1467 (2001)

Saeki K, Miura Y, Aki D, Yoshimura A, et al.: "The B cell-specific major raft protein, Raftlin is necessary for the integrity of lipid raft and BCR signal transduction."EMBO J. 22. 3015-3026 (2003)

Saeki K、Miura Y、Aki D、Yoshimura A 等人：“B 细胞特异性主要筏蛋白 Raftlin 对于脂筏和 BCR 信号转导的完整性是必需的。”EMBO J. 22. 3015-3026 (

SOCS1 inhibits HPV-E7 mediated transformation by inducing degradation of E7 protein.

SOCS1 通过诱导 E7 蛋白降解来抑制 HPV-E7 介导的转化。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Oncogene 23
• 作者: Kamio M;et al.
• 通讯作者: et al.