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サイトカインのシグナル制御機構とその破綻

细胞因子信号控制机制及其分解

基本信息

批准号：
13GS0011
负责人：
吉村昭彦
金额：
$ 217.57万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Creative Scientific Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

Spred/Sproutyファミリー分子はRas/Rafに結合して、ERK/MAP kinase経路を抑制する調節因子である。Spredは哺乳類では3種類報告されており、我々はSpred1,Spred2それぞれのノックアウト(KO)マウスを作製し、解析を行ってきた。Spred1はマスト細胞や好酸球などの末梢血液細胞の増殖を、Spred2は胎児期の血球発生を負に制御することを示した。我々はSprouty2やSprouty4がVEGFのシグナルを抑制する可能性について生化学的に検討した。その結果、Sprouty4はEGFによるERKの活性化には全く影響しなかったが、VEGFによるRafおよびERKの活性化はSprouty4により完全に抑制されることを示した。Sprouty4は活性化型PKCδによるRafの活性化も完全に抑制した。またSprouty4はC末端のRaf結合モチーフを介してRafを直接相互作用することも明らかにした。これらの結果から我々はSprouty4はVEGFRのシグナルのうちPLCγ-PKCδ-Raf経路をC末端の領域を介して抑制するという説を提唱した。さらにSprouty2-KOマウスを用いた解析からSprouty2はGDNFシグナルを負に制御し消化管神経の生存や神経ネットワーク形成を統御する重要な分子であることを示した。ショウジョウバエの表現型とあわせて考察すればSproutyは気管系や神経系などネットワーク構造の正確なリモデリングに重要な役割を担っていると思われる。Spredはもともと造血組織に多く発現し、Spred-1,Spred-2それぞれの単独KOマウスも好酸球、マスト細胞、赤血球などの産生充進が認められた。Spred1/Spred-2のDKOマウスはリンパ管の過形成によりE12〜14に死亡する。SpredはVEGF-Cのシグナルをリンパ管内皮細胞内で制御するのか、あるいは血球細胞と血管/リンパ管前駆細胞との相互作用を調節するか、いずれかの作用があるものと考えられる。

Spred/Sprouty molecules are regulatory factors that inhibit Ras/Raf binding and ERK/MAP kinase pathways. Spred Mammals 3 Species Report Spred 1, Spred 2, Spred 3 Species Report Spred1,Spred2, Spred 3 Species Report Spred1,Spred2 Species Report Spred1, Spred 1,Spred2 Species Report Spred 1, Spred 1, Spred 2 Species Report Sp Spred1 shows the growth of peripheral blood cells and Spred2 shows the negative control of fetal blood cell growth. We have discussed the possibility of VEGF inhibition by Sprouty2 and Sprouty4 in biochemical studies. As a result, EGF and ERK activation were completely inhibited. Sproty 4 completely inhibits the activation of PKCδ-Raf. Sprouty4 is a C-terminal Raf that interacts directly with Raf. The result is that Sprouty4 is the most important part of the C-terminal domain of the VEGFR chain. Sprouty2-KO is an important molecule for controlling the survival and development of the digestive tract. The phenotype of the protein was investigated. The results showed that it was important for the correct structure of the protein. Spred-1,Spred-2 and Spred-2 are the only ones that produce erythrocytes, erythrocytes and erythrocytes. Spred1/Spred-2 DKO Spred regulates the interaction between VEGF-C and vascular endothelial cells.