Brain inflammation and repair mechanism by adaptive immunity

免疫系細胞が神経系細胞を巻き込んで引き起こす「脳内炎症反応」は短期的には神経細胞にとって悪影響があるものの、炎症収束後の脳機能修復とその維持に不可欠と考えられる。しかし、その制御破綻による過剰な反応は脳機能の障害、発達行動異常、脳機能損傷などと密接に関係する。そこで、本研究領域ではマウスモデルを中心に脳傷害時のin vivoモデルおよび一細胞RNAシークエンス(scRNAseq)解析を組み合わせることで、多様な免疫神経細胞相互作用からなる中枢神経組織の組織修復機構の解明およびその制御不全から生じる病態発生の理解をめざす。本年度の実績は以下の通りである。①発症後3日目の急性期と24日目の慢性期のscRNAseqを施行した。脳梗塞後急性期には浸潤マクロファージや樹状細胞が主体で、慢性期にはリンパ球の集積が主体になることが確認された。scTCR,BCR解析により、各T細胞サブセットでオリゴクローナルに増幅しているTCRを同定しており、そのうちいくつかは脳内抗原に反応性であった。RNAseq解析により脳内におけるTregやメモリーT細胞にPD-1やNR4aといったT細胞疲弊関連分子の発現が高いことを見出した。脳梗塞のみならずAPPマウスにおいてもメモリーT細胞にNR4aの発現が高いことを見出した。②梗塞抵抗性のメカニズムを解明するために、脳梗塞発症後の急性期、慢性期、および反対側の脳細胞のscRNAseqを行った。その結果、細胞性の因子はTreg、液性の因子の一つはオキシトシンであることが示唆された。③アルツハイマー(AD)モデルにおけるscRNA解析からADマウスではミクログリアがT細胞依存的に病原性に変化している割合が増加していた。さらに脳内で増加しているT細胞のTCRを同定した。④脳Tregの特性をin vitroで付与する培養法の開発に成功した。

免疫系細胞が神経系細胞を巻き込んで引き起こす「脳内炎症反応」は短期的には神経細胞にとって悪影響があるものの、炎症収束後の脳機能修復とその維持に不可欠と考えられる。しかし、その制御破綻による過剰な反応は脳機能の障害、発達行動異常、脳機能損傷などと密接に関係する。そこで、本研究領域ではマウスモデルを中心に脳傷害時のin vivoモデルおよび一細胞RNAシークエンス(scRNAseq)解析を組み合わせることで、多様な免疫神経細胞相互作用からなる中枢神経組織の組織修復機構の解明およびその制御不全から生じる病態発生の理解をめざす。本年度の実績は以下の通りである。①発症後3日目の急性期と24日目の慢性期のscRNAseqを施行した。脳梗塞後急性期には浸潤マクロファージや樹状細胞が主体で、慢性期にはリンパ球の集積が主体になることが確認された。scTCR,BCR解析により、各T細胞サブセットでオリゴクローナルに増幅しているTCRを同定しており、そのうちいくつかは脳内抗原に反応性であった。RNAseq解析により脳内におけるTregやメモリーT細胞にPD-1やNR4aといったT細胞疲弊関連分子の発現が高いことを見出した。脳梗塞のみならずAPPマウスにおいてもメモリーT細胞にNR4aの発現が高いことを見出した。②梗塞抵抗性のメカニズムを解明するために、脳梗塞発症後の急性期、慢性期、および反対側の脳細胞のscRNAseqを行った。その結果、細胞性の因子はTreg、液性の因子の一つはオキシトシンであることが示唆された。③アルツハイマー(AD)モデルにおけるscRNA解析からADマウスではミクログリアがT細胞依存的に病原性に変化している割合が増加していた。さらに脳内で増加しているT細胞のTCRを同定した。④脳Tregの特性をin vitroで付与する培養法の開発に成功した。