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乾癬における角化異常の分子機構に関する研究

银屑病角化不良的分子机制研究

基本信息

批准号：
05670742
负责人：
山西清文
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の研究によって、角化細胞においてloricrinなどの蛋白を架橋して疎水性の不溶性裏打ち構造を作り角質の産生に重要な役割を果たすtransglutaminase1(TGasel)の遺伝子と、この酵素の基質の一つである好中球elastase inhibitor elafin/SKALPの遺伝子は、正常表皮では角層直下の顆粒層において発現しているが、乾癬表皮ではいずれも基底層に近い有棘層から角層近くまで過剰な発現が見られることがin situ hybridizationによって明らかとなり、乾癬の病態の一つとして、TGase1およびelafin/SKALP遺伝子の発現異常が存在することが見いだされた。TGase1遺伝子の発現機構については、培養角化細胞FRSKにおいて、TGase1遺伝子の5′上流領域とルシフェラーゼ(LUC)遺伝子の融合遺伝子でレポーターとする一過性の発現系を用いて解析を行ない、その結果として、1)TPAの濃度に依存してLUC活性の増加が見られた;2)角化しないHT1080fibrosarcomaやB16melanomaにTPAを作用させても、LUC活性の増加は見られなかった;3)retinoic acidあるいはH-7によりTPAによるルシフェラーゼ活性の誘導は抑制され、H-7では、ほぼ完全な抑制が認められた;4)9-cis retinoic acid、1,25dihydroxyvitaminD_3を作用させた場合にも、TPAによるLUC活性の誘導は抑制されたが、RARに結合する活性のないetretinateでは抑制効果は見られなかった;5)上流の-312から-443までの領域のなかにはAP-1binding siteに相当する塩基配列が見られることから、c-jun c-fosの発現プラスミドpCMVjunおよびpSVfosをそれぞれco-transfectionしたところ、JunはFosの存在に関わらずLUC活性を増加させ、Fosは、TPAを作用させた場合でもLUC活性を低下させた。これらのことから、角化細胞に特異的なTGase1遺伝子の転写調節系として、PKC系、Junは促進的に働き、Fos、RXR、RAR、VDRは抑制的に作用することが示唆された。

This year's research focuses on the protein bridging of keratinocytes, the formation of water-insoluble structures, and the important role of transglutaminase1(TGasel) in keratinogenesis. The enzyme matrix is a good globular elastase inhibitor elafin/SKALP. The normal epidermis is directly below the stratum corneum. The epidermis of psoriasis is located in the middle of the basal layer and near the corner layer. The epidermis is located in the middle of the basal layer. The epidermis is located in the middle of psoriasis. The epidermis is located in the middle of the basal layer. The epidermis is located in the middle TGase1 gene expression mechanism in culture keratinocytes FRSK medium, TGase1 gene expression in the 5′ upstream region and LUC fusion gene expression system transient analysis, results, 1)TPA concentration dependence and LUC activity increase were observed; 2) HT-1080fibrosarcoma and B16melanoma have effects on TPA, LUC activity increases;3)retinoic acid has effects on H-7, TPA, LUC activity decreases; 4)9-cis retinoic acid and 1,25-dihydroxyvitamin D_3 can inhibit LUC activity induced by TPA and RAR. 5) The LUC activity increased when the AP-1 binding site was replaced by the AP-312 binding site and the c-jun c-fos binding site was replaced by the pCMVjun binding site and the pSVfos binding site. The LUC activity decreased when the Fos binding site was replaced by the TPA binding site. In addition, keratinocyte specific TGase1 gene regulatory system, PKC system, Jun promote the inhibition of Fos, RXR, RAR and VDR.