サイトカイン制御による心筋細胞障害の防御に関する研究

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近年、血中TNF-αの測定が可能となり、各種の癌、感染症、膠原病において高値を示し、また、重症心不全において上昇することが報告され、心不全末期のカヘキシ-との関連が示唆された。研究者らは心筋炎、心筋症なとの血中サイトカインを測定し、急性心筋炎ではIL-1α,IL-1β,TNF-α,などの炎症性サイトカインが高値を示し、拡張型心筋症、肥大型心筋症でTNF-αが上昇することを発見した。また、マウスEMCウイルス性心筋炎モデルにおいて血中TNF-αが上昇し、抗TNF-α抗体の投与により心筋細胞障害が軽減することを明らかにした。本年度は、同モデルにおいてサイトカインの発現を経時的に検討した。4週令DBA/2マウスにencephalomyocarditis(EMC)ウイルスを接種し、1、3、7、14、28、80日後に屠殺、心臓を摘出し、RNAを抽出、cDNAを合成し、PCR法を用いIL-1β,IL-2,IL-4,IL-10,IFN-γ,TNF-αのmRNAおよびEMCウイルスRNAを半定量した。EMCウイルスRNAはウイルス接種1日後より検出され、7日後に最高となったが、80日後でも検出された。IL-1β,TNF-αは3日後から有意に発現が増強し、多くのサイトカインの発現は7日後に最高となり、すべてのサイトカインmRNAは80日後も検出された。近年開発された強心薬ベスナリノンは心不全の生存率を著明に改善することが報告され注目されているが、最近のわれわれの研究によりベスナリノンはIL-1,IL-6,TNF-α,IFN-γなどのサイトカイン産生を抑制することが明らかとなった。ベスナリノンはEMCウイルス性心筋炎の生存率を用量依存的に改善し、心筋細胞障害および炎症所見を改善した。しかし、ベスナリノンに抗ウイルス作用はなく、LPS刺激による脾細胞からのTNF-αの産生を抑制したことから、ベスナリノンはサイトカイン産生を抑制することにより心筋炎を軽減したと考えられた。