NK1.1^+細胞欠損マウス作製によるNK1.1^+T細胞の機能解明

通过创建 NK1.1^+ 细胞缺陷小鼠来阐明 NK1.1^+ T 细胞的功能

• 批准号: 07670364
• 负责人: 荒瀬 尚
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07670364/
• 关键词: NK1.1^+T細胞; NK細胞; NKR-P1; Fas抗原; Fasリガンド; IL-4; IFN-γ; IL-12

我々は、NK1.1^+T細胞が恒常的にFasリガンドを発現することや、IL-4やIFN-γ等のリンフォカインを産生すること等から、免疫反応の制御細胞として、また、エフェクター細胞として重要であることを明らかにしてきた。特に、NK1.1^+T細胞は、胸腺内でFasリガンドを発現する唯一の細胞であり、未熟なCD4^+CD8^+胸腺細胞に対してFas依存性に細胞障害性を示すことから胸腺細胞分化の制御細胞として重要な細胞である可能性を明らかにした。本研究では、さらに、胸腺以外ではどの様な細胞がFasリガンドを発現しているかについて解析を進めたところ、末梢リンパ組織において、ナチュラルキラー細胞もFasリガンドを恒常的に発現し、Fas依存性細胞障害性を示すことを明らかにした(Arase et al.J.Exp.Med. 1995)。また、ナチュラルキラー細胞は、IFN-γを産生することにより、腫瘍や感染に対する免疫防御反応において重要な機能を担っている。一方、NK1.1抗原はナチュラルキラー細胞の抗原レセプターの一つであるNKR-P1に属する。そこで、NK1.1を発現するナチュラルキラー細胞やNK1.1^+T細胞のIFN-γ産生能におけるNK1.1分子の機能を解析したところ、いずれの細胞ともNK1.1刺激に対して高いIFN-γ産生を示すことを明らかにした。このIFN-γ産生は、ナチュラルキラー細胞を活性化することで知られているIL-12非依存性であったことから、新たなIFN-γの産生経路として重要であることが明らかになった(Arase et al.J.Exp.Med.in press)。以上のより、NK1.1を発現するナチュラルキラー細胞およびNK1.1^+T細胞双方とも免疫系において重要な機能を担っていることが判明した。本研究では、さらに、NK1.1遺伝子の中にToxin遺伝子を組み込んだNK1.1^+細胞欠損マウスを作成するという新たな試みによって、それらの細胞の機能の解析を試みている。現在、Toxin遺伝子を含んだES細胞を作成し、キメラマウスの作成中であるが、以上の結果よりNK1.1^+細胞欠損マウスの作成は、ナチュラルキラー細胞やNK1.1^+T細胞の機能解明において非常に重要な試みであることが明らかになった。

I 々 は, NK1.1 ^ + T cells が constant に Fas リ ガ ン ド を 発 now す る こ と や, IL - 4 や IFN - gamma の リ ン フ ォ カ イ ン を produce す る こ と etc か ら, immune against 応 の suppression cells と し て, ま た, エ フ ェ ク タ ー cells と し て important で あ る こ と を Ming ら か に し て き た. は に, NK1.1 ^ + T cells and thymus で Fas リ ガ ン ド を 発 now す る の cells only で あ り, unripe な CD4 + CD8 ^ ^ + thymic cells に し seaborne て Fas dependency に cells handicap of sexual を shown す こ と か ら thymus cell differentiation の suppression cells と し て important な cells で あ る possibility を Ming ら か に し た. This study で は, さ ら に, thymus で は ど の others な cells が Fas リ ガ ン ド を 発 now し て い る か に つ い て parsing を into め た と こ ろ, peripheral リ ン パ organization に お い て, ナ チ ュ ラ ル キ ラ ー cells も Fas リ ガ ン ド を constant に 発 し now, Fas dependency cells handicap of sexual を す こ と を Ming ら か に し た (Arase et al.J.Exp.Med. 1995. ま た, ナ チ ュ ラ ル キ ラ は, IFN - gamma を ー cells produce す る こ と に よ り, swollen sores や infection に す seaborne る immune defense against 応 に お い important な function を bear っ て て い る. One party, NK1.1 antigen ナチュラ ナチュラ キラ キラ キラ <s:1> cell <s:1> antigen レセプタ レセプタ <s:1> である a であるNKR-P1に belongs to する. そ こ で, NK1.1 を 発 now す る ナ チ ュ ラ ル キ ラ ー cells や NK1.1 ^ + T cells の IFN - gamma can produce に お け る NK1.1 molecular の function を し た と こ ろ, い ず れ の cells と も NK1.1 stimulus に し seaborne て high い IFN - gamma produce を shown す こ と を Ming ら か に し た. こ の IFN - gamma は, ナ チ ュ ラ ル キ ラ を ー cells activeness す る こ と で know ら れ て い る IL - 12 non dependency で あ っ た こ と か ら, new た な IFN - gamma の produce 経 road と し て important で あ る こ と が Ming ら か に な っ た Arase et al. J. xp. Med. (in press). Above の よ り, NK1.1 を 発 now す る ナ チ ュ ラ ル キ ラ ー cells お よ び NK1.1 ^ + T cells both と も immune system に お い important な function を bear っ て て い る こ と が.at し た. This study で は, さ ら に, NK1.1 heritage 伝 child の に Toxin heritage 伝 son を group み 込 ん だ NK1.1 ^ + cells owe loss マ ウ ス を made す る と い う new た な try み に よ っ て, そ れ ら の cell の の parsing を try み て い る. Now, Toxin but 伝 を ん だ を ES cells into し, キ メ ラ マ ウ ス の is made in で あ る が, the results of the above の よ り NK1.1 ^ + cells less damage マ ウ ス の は, consummate ナ チ ュ ラ ル キ ラ ー cells や NK1.1 ^ + T cell の interpret に お い て try very important な に み で あ る こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

Arase,H.: "Developmental arrest of NK1.1^+ TCR-αβ^+ T cells and expansion of NK1.1^+ TCR-γδ^+ T cell development in CD3ζ-deficient mice." J.Exp.Med.182. 891-895 (1995)

Arase, H.：“CD3δ 缺陷小鼠中 NK1.1^+ TCR-αβ^+ T 细胞的发育停滞和 NK1.1^+ TCR-γδ^+ T 细胞发育的扩展。” 182.891-895 (1995)

Park,S.Y.: "Developmental defects of lymphoid cells in Jak3 kinase-deficient mice." Immunity. 3. 1-20 (1995)

Park,S.Y.：“Jak3 激酶缺陷小鼠的淋巴细胞发育缺陷。”

Arase,N.: "Mitogenic effect of HIV-infected human T cell lines on mouse B cells mediated by surface immunoglobulin." Clin.Exp.Immunol.103. 24-29 (1996)

Arase,N.：“表面免疫球蛋白介导的 HIV 感染的人类 T 细胞系对小鼠 B 细胞的有丝分裂作用。”

Arase,H.: "IFN-γ production by natural killer cells and NK1.1^+T cells upon NKR-P1 cross-linking." J.Exp.Med.(in press).

Arase, H.：“自然杀伤细胞和 NK1.1^+T 细胞在 NKR-P1 交联后产生 IFN-γ。”J.Exp.Med.（正在出版）。

Park,S.Y.: "Differential Contribution of the FcRγ chain for the surface TCR expression among T cells localized in epithelia: Analysis of FcRγ-deficient mice." Eur.J.Immunol.25. 2107-2110 (1995)

Park, S.Y.：“FcRγ 链对上皮细胞中 T 细胞表面 TCR 表达的差异贡献：FcRγ 缺陷小鼠的分析。”2107-2110（1995）。