Studies on the regulation of infection and immunity via paired receptors

配对受体调节感染和免疫的研究

基本信息

批准号：
18H05279
负责人：
荒瀬尚
金额：
$ 123.8万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-06-11 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫システムには、活性化免疫受容体と抑制化免疫受容体から成る一連のペア型免疫受容体ファミリーが存在する。我々は、これら一連のペア型免疫受容体ファミリーがウイルスと共に共進化してきた免疫受容体であるとの仮説を立てて、多くのペア型免疫受容体の機能を解明してきた。しかし、依然として多くのペア型免疫受容体の宿主リガンド分子、病原体リガンド分子やその機能が不明である。本研究ではこれまでの我々の研究成果を基盤にして、ペア型免疫受容体ファミリーを介した宿主病原体相互作用の全貌解明を目指すと共に、ペア型免疫受容体が免疫システムの恒常性維持にどのように関与しているかを研究してきた。本研究では、免疫応答の制御分子である抑制化ペア型免疫受容体をどのような病原体が免疫逃避に利用しているか、さらに、生体防御における活性化ペア型免疫受容体の機能の解明を行なった。持続感染するウイルスや細菌を解析することにより、新たなペア型受容体の認識機構明らかになってきた。特に、熱帯熱マラリア原虫の多重遺伝子RIFINを解析することにより、今までに明らかにしてきたLILRB1やLAIR1以外のペア型抑制化受容体としてLILRB2に対するRIFINも存在することが明らかになってきた。さらに、実験株ばかりでなく、熱帯熱マラリア患者由来の感染赤血球を解析することにより、実験株には存在しないRIFINがペア型受容体のリガンドになっていることが明らかになった。そこで、感染赤血球からRIFINライブラリーの作成方法を樹立し、実験株以外の熱帯熱マラリア原虫のクローニングする方法を樹立した。さらに人種間における抑制化受容体の多型性を解析すると、RIFINとの結合部位に遺伝子多型がみられることが判明し、ペア型抑制化受容体の中には熱帯熱マラリアのRIFINとの相互作用によって形成されたものも存在する可能性が明らかになってきた。

免疫系统具有一系列由活化和抑制性免疫受体组成的配对免疫受体家族。我们假设这些配对免疫受体家族是与病毒共同进化的免疫受体，并阐明了许多配对免疫受体的功能。但是，宿主配体分子和病原体配体分子及其功能许多配对免疫受体仍然未知。根据我们以前的研究结果，本研究旨在通过配对免疫受体家族阐明宿主病原体相互作用的全部程度，还研究了配对的免疫受体如何与免疫系统稳态有关。在这项研究中，我们研究了哪些病原体使用抑制的配对免疫受体，这些免疫受体是调节免疫反应，免疫逃逸的分子，并阐明了活化成对的免疫受体在生物防御中的功能。通过分析持续感染病毒和细菌，已经阐明了新配对受体的识别机制。特别是，通过分析恶性疟原虫的多个基因rifin，已经揭示了lilrb2的rifin除了lilrb1和liair1以外的成对抑制受体，迄今已揭示出来。此外，通过分析恶性疟疾患者的感染红细胞以及实验菌株，可以发现在实验菌株中不存在的Rifin是配对受体的配体。因此，建立了一种从感染的红细胞中创建Rifin文库的方法，并建立了一种克隆恶性疟原虫除实验菌株以外的方法。此外，对抑制性受体的异族多态性的分析表明，在与rifin的结合位点上发现了基因多态性，这表明可能是某些成对的抑制受体可能是通过与恶性疟疾中的rifin相互作用形成的。