黄体化ホルモン受容体の活性化機構の解明

阐明黄体生成素受体的激活机制

• 批准号: 07671129
• 负责人: 小杉 眞司
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07671129/
• 关键词: 黄体化ホルモン受容体; 受容体活性化機構; 家族性男子思春期早発症; constitutive activation; 水素結合; 7回膜貫通型受容体; シグナリング; セカンドメッセンジャー

家族性男子思春期早発症(FMPP)において、LH(黄体化ホルモン)受容体において第6膜貫通ヘリックスの点変異Asp^<578>→Gly(GAT→GGT)を活性化型変異として初めて同定し、表現実験によって直接の病因であることを証明したが、更に多くの家系を検索することにより、同じく第6細胞膜貫通部分にThr^<577>→Ile(ACC→ATC)を、第6細胞膜貫通部分と第3細胞内ループに境界部分にMet^<571>→Ile(ATG→ATA)をやはり点変異として同定し、表現実験によってconstitutive activationを起こすことを確認し、それぞれの家系で直接の病因となっていることを証明した。さらに、男子思春期早発症の孤発例(SMPP)においてAsp^<578>→Tyr(GAT→TAT)を同定し、表現実験を行ったところ、それまでFMPPで同定されたものより著しく強いcAMP系のconstitutive activationとそれまでは認められなかったイノシトールリン酸系のconstitutive activationをも起こすことが明らかとなった。この症例は、通常のFMPPよりも早い発症とより強い臨床症状、睾丸組織におけるLeydig細胞の著しい過形成が示され、genotype-pathology-phenotypeの一致が示された。Asp^<578>の重要性について、他のアミノ酸残基について検討した。その結果、この部位のAspの側鎖によって形成される水素結合がLH受容体を非活性化状態に維持するために必要なこと(すなわち水素結合を形成できないアミノ酸への置換ではconstitutive activationが起こる)、さらにTyrやPheなどの大きなアミノ酸への置換ではより強いconstitutive activationが起こり、7つの膜貫通ヘリックス相互間の非活性化状態維持のための他の構造にも影響すること明らかとなった。

familial male puberty (FMPP) LH(Luteinized) Receptacle: 6th membrane breakthrough: Asp^<578>→Gly(GAT→GGT) Activating type, initial stage, initial stage <577>(ACC→ATC) Met^→ Ile (<571>ATG→ATA) The difference between the two points is consistent, the performance is consistent, the activation is confirmed, and the direct cause of the family is proved. In the case of isolated cases of early onset of puberty in men (SMPP), Asp^<578>→Tyr(GAT→TAT) is the same as that of FMPP, which is the same as that of cAMP. These symptoms include early onset of FMPP, strong clinical symptoms, Leydig cell formation in testicular tissue, and genotypy-phenotype consistency. Asp^<578>s importance is discussed in detail. As a result, it is necessary to maintain the inactive state of the LH receptor by binding to water in the side lock of the Asp.(Tyr, Phe, Phe, 7. The membrane penetration and inactivation between them are affected by other structures.

项目成果

Ueda Y., Sugawa H. et al.: "Thyroid-stimulating antibodies in sera from patients with Graves' disease are heterogeneous in epitope recognition." Eur J Endocrinol. 132. 62-68 (1995)

Ueda Y.、Sukawa H. 等人：“格雷夫斯病患者血清中的甲状腺刺激抗体在表位识别方面存在异质性。”

Kohn L. D., Kosugi S. et al.: "Molecular Endoclinology: Basic Concepts and Clinical Correlations." ed. Weintraub B. D., Raven Press, New York, Cloning and regulation of glycoprotein hormone rereptor genes., 21 (1995)

Kohn L. D.、Kosugi S. 等人：“分子内分泌学：基本概念和临床相关性”。

Kosugi S., et al.: "Characterization of heterogeneous mutations causing constitutive activation of luteinizing hormone receptor in familial male precociouspuberty." Human Molecular Genetics. 4. 183-188 (1995)

Kosugi S. 等人：“导致家族性男性性早熟中黄体生成激素受体组成性激活的异质突变的特征。”

小杉眞司: "プランマー病のTSH-R遺伝子変異" Modern Physician. 15. 777-780 (1995)

Shinji Kosugi：“普卢默氏病中的 TSH-R 基因突变”《现代医师》15. 777-780 (1995)。

Kosugi S., Mori T.: "TSH receptor and LH receptor, 1995" Endocr. J. 42. 587-606 (1995)

Kosugi S.，Mori T.：“TSH 受体和 LH 受体，1995”Endocr。