熱感受性リポソームを用いた新しいDrug delivery systemの確立

利用热敏脂质体建立新型药物递送系统

• 批准号: 14657337
• 负责人: 田中 隆一
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657337/
• 关键词: 悪性脳腫瘍; 局所加温; 熱感受性リポソーム; ターゲッティング療法; 温熱化学療法; ターゲッティング温熱化学療法

我々は悪性脳腫瘍に対する独自の局所RF組織内加温と熱感受性リポソームを用いた温熱化学療法を実験的に展開してきた。この組織内加温法では、腫瘍中心に挿入した電極から遠心性に温度のグラデーションを得ることができ、腫瘍中心を43℃に加温し、周辺部を40℃以上にすることで腫瘍効果を発揮する。これまで、抗癌剤であるアドリアマイシン(ADM)を相転移温度40℃としたリポソームを作成し、C6グリオーマ移植ラットを実験モデルとして用い、腫瘍へのアドリアマイシンの集積を共焦点レーザー顕微鏡で薬剤分布を確認し、生存実験も行ってきた。その結果、熱感受性リポソームと局所加温の併用が脳腫瘍に対して高い抗腫瘍効果が発揮できることが証明できた。本年度では、効果的な薬剤投与のために局所加温に置ける脳血流変化と温度分布の解析、リポソームの組成変更または封入薬剤変更による改良点の模索、リポソームの細胞内動態もしくは薬物濃度変化を知るべく、同実験モデルを用い検討を進めた。1.ラットグリオーマモデルの組織内加温時の血流変化については、腫瘍の血流と正常脳での血流をレーザードップラー法にて検討した。腫瘍内では血流は加温とともに減少し、加温のみで抗腫瘍効果が得られ、周辺脳組織では43℃以上の加温では血流は一過性に上昇した後に減少し、それ以下の温度では、血流が加温とともに上昇することが確かめられた。このことは、周辺脳組織では40℃くらいの加温で薬剤をdeliveryするのに血流増加作用から有利である知見と思われた。2.封入する薬剤についてはWST-1 assayにてグリオーマとの感受性を調べ、やはりアドリアマイシンが良い選択であることが確認された。3.温度分布解析は、コンピュータシミュレーションによる二次元有限解析法の研究が組織内加温にまで未だ応用できず、リエントラント型加温法でのシミュレーションにとどまり、今後の課題となった。4.薬剤濃度の検討では、加温温度37℃、38-40℃群に比して、40-42℃、43℃加温群では有為にアドリアマイシン濃度が上昇し、20μl/ml以上となった。以上の検討から、熱感受性リポソームと局所加温による温熱化学療法が有効な抗腫瘍効果を有することが確かめられ、臨床応用にも進めていけるものと期待された。

We have developed a new method of thermochemotherapy for the treatment of inflammatory diseases. The tissue heating method is used to heat the tumor center at 43℃ and the tumor center at 40℃. For this reason, the phase shift temperature of anticancer agent (ADM) is 40℃, and the phase shift temperature of ADM is 40℃. The phase shift temperature of ADM is 40 ℃. The results show that the combination of thermal sensitivity control and local heating can provide high anti-tumor effects on tumors. This year, we have made progress in analyzing and optimizing the composition of the system, including the changes in the temperature distribution and the changes in the concentration of substances in the cells. 1. Blood flow changes during tissue warming, swelling and normal blood flow changes during tissue warming Blood flow in the tumor decreases when the tumor is heated. Blood flow in the tumor increases when the tumor is heated. The temperature of the surrounding tissue is 40℃, the temperature of the tissue is 40℃, and the blood flow is increased. 2. Enclosed the WST-1 assay, the sensitivity of the test was adjusted, and the test was confirmed. 3. A Study on Temperature Distribution Analysis by Quadratic Finite Element Analysis Method; 4. The concentration of the agent is higher than 20μl/ml when the temperature is 37℃, 38-40℃, 40-42℃ and 43℃. The results of thermochemotherapy are expected to be accurate and clinical.

项目成果

H.Takahashi: "Successful Treatments of Malignant Glioma in the Elderly by Radiofrequency Interstitial Hyperthermia : A Report of Two Cases"Jpn J Hyperthermic Oncol. 18・3. 157-164 (2002)

H. Takahashi：“射频间质热疗成功治疗老年人恶性神经胶质瘤：两个病例的报告”Jpn J Hyperthermic Oncol 18・3（2002）。

田中 隆一: "脳腫瘍の温熱療法-最近の進歩"Annual Review 神経 2003. 163-168 (2003)

Ryuichi Tanaka：“脑肿瘤的热疗法 - 最新进展”年度神经病学评论 2003. 163-168 (2003)

Mild heat shock induces autophagic growth arrest, but not apoptosis in U251-MG and U87-MG human malignant glioma cells

• DOI: 10.1023/b:neon.0000027739.33842.6c
• 发表时间: 2004-06-01
• 期刊: JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY
• 影响因子: 3.9
• 作者: Komata, T;Kanzawa, T;Tanaka, R
• 通讯作者: Tanaka, R

田中 隆一: "脳腫瘍の温熱療法:悪性グリオーマのRF組織内加温法"集学的癌治療の研究と臨床. 305-313 (2002)

田中龙一：“脑肿瘤的热疗：恶性胶质瘤的射频组织加温方法”多学科癌症治疗的研究和临床实践305-313（2002）。

Therapeutic efficacy of targeting chemotherapy using local hyperthermia and thermosensitive liposome: evaluation of drug distribution in a rat glioma model

• DOI: 10.1080/02656730410001703186
• 发表时间: 2004-09-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HYPERTHERMIA
• 影响因子: 3.1
• 作者: Aoki, H;Kakinuma, K;Tanaka, R
• 通讯作者: Tanaka, R