新規G蛋白質群を介したナンセンス変異をもつmRNAの分解経路の解析

新型 G 蛋白组介导的无义突变 mRNA 降解途径分析

• 批准号: 14657578
• 负责人: 堅田 利明
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657578/
• 关键词: G蛋白質; mRNA分解; NMD経路; Ski7蛋白質; UPF因子; 翻訳終結因子; エキソヌクレアーゼ

真核生物には、転写・複製中のエラーや不適切なスプライシングによって生じたナンセンス変異をもつmRNAを選択的に分解する機構として、UPF因子群が介在するnonsense-mediated decay (NMD)経路が存在する。このNMDの作用によりナンセンス変異をもつ転写産物からC末端側が欠失した蛋白質が翻訳されることは通常ない。先に申請者らは、翻訳終結に関わるG蛋白質eRF3を単離し、このeRF3ファミリーに属する新規G蛋白質であるSki7が細胞質におけるmRNA分解の基本的因子であることを初めて明らかにした。本研究においては、以下に示すように、NMDには新規な分解経路が介在すること、さらにこの分解経路にはUPF因子群とSki7間の相互作用が必要であることを見出した。これは、UPF因子群とmRNA分解マシーナリーの機能的関連を示した初めての知見であり、ナンセンス変異がNMDを活性化する機構を理解する上で大きな手掛かりであると考える。1、既知のNMD分解経路を抑制してもナンセンス変異をもつmRNAの分解は促進する。2、新規な分解経路は、UPF因子群のみならずSki7も必要である。3、Ski7はUPF因子群と相互作用する。4、Ski7のUPF因子群相互作用部位の強制発現により、新規経路を介した分解のみが抑制される。多くの遺伝病はナンセンス変異が原因としており、そのmRNAはNMDによりが潜在化している。ナンセンス変異を含む転写産物をNMDから回避させることによって遺伝病原因遺伝子を同定し、より良い治療法を見出せる可能性もあり、上記の知見はNMD経路を標的とした新しい遺伝病の診断・治療法への応用にも有用である。

In eukaryotes, the nonsense-mediated decay (NMD) pathway exists in the process of transcription and replication, and in the process of transcription and replication. The effect of NMD is different from that of C-terminal protein. The applicant has previously been involved in the development of G protein eRF3, which is an essential factor in the breakdown of cytoplasmic mRNA. This study shows that the interaction between NMD and UPF factors is necessary. The relationship between UPF factor group and mRNA decomposition function is shown in the first part of this paper. 1. It is known that the NMD decomposition pathway is inhibited and the mRNA decomposition is promoted. 2. The new regulation decomposes the circuit, UPF factor group and Ski7. 3. Ski7 interacts with UPF factors. 4. Stress development and inhibition of new regulation pathway in interaction sites of Ski7 UPF factor group. The reasons for the differences in gene expression and mRNA expression in NMD are as follows: The results of the study indicate that the NMD has been successfully diagnosed and treated.

项目成果

星野真一: "GSPTファミリーによる遺伝子発現制御"生化学. 74. 1343-1348 (2002)

Shinichi Hoshino：“GSPT 家族对基因表达的调节”《生物化学》74. 1343-1348 (2002)。

K.Kontani, M.Tada, T.Ogawa, T.Okai, K.Saito, Y.Araki, T.Katada: "Di-Ras : A distinct subgroup of Ras-family GTPases with unique biochemical properties"J.Biol.Chem.. 277. 41070-41078 (2002)

K.Kontani、M.Tada、T.Okawa、T.Okai、K.Saito、Y.Araki、T.Katada：“Di-Ras：具有独特生化特性的 Ras 家族 GTP 酶的独特亚组”J.Biol。

K.Saito, J.Murai, H.Kajiho, K.Kontani, H.Kurosu, T.Katada: "A novel binding protein composed of homophilic tetramer exhibits unique properties for the small GTPase Rab5"J.Biol.Chem.. 277. 3412-3418 (2002)

K.Saito、J.Murai、H.Kajiho、K.Kontani、H.Kurosu、T.Katada：“由同亲四聚体组成的新型结合蛋白对小 GTPase Rab5 表现出独特的特性”J.Biol.Chem.. 277

D.Kitagawa, S.Tanemura, S.Ohata, N.Shimizu, J.Seo, G.Nishitai, et al.: "Activation of extracellular signal-regulated kinase by ultraviolet is mediated through Src-dependent epidermal growth factor receptor phosphorylation"J.Biol.Chem.. 277. 366-371 (2002)

D.Kitakawa、S.Tanemura、S.Ohata、N.Shimizu、J.Seo、G.Nishitai 等人：“紫外线激活细胞外信号调节激酶是通过 Src 依赖性表皮生长因子受体磷酸化介导的”

N.Uchida, S.Hoshino, H.Imataka, N.Sonenberg, T.Katada: "A novel role of the mammalian GSPT/eRF3 associating with poly(A)-binding protein in cap/poly(A)-dependent translation."J.Biol.Chem.. 277. 50286-50292 (2002)

N.Uchida、S.Hoshino、H.Imataka、N.Sonenberg、T.Katada：“哺乳动物 GSPT/eRF3 在 cap/poly(A) 依赖性翻译中与 Poly(A) 结合蛋白相关的新作用。