イノシトールリン脂質3キナーゼの分子多様性とそれらの活性化機構

肌醇磷脂3-激酶的分子多样性及其激活机制

• 批准号: 11139216
• 负责人: 堅田 利明
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139216/
• 关键词: イノシトールリン脂質3キナーゼ; G蛋白質共役型受容体; チロシンキナーゼ受容体; 低分子量G蛋白質; Rab5; アダプター蛋白質

先に我々は,チロシンキナーゼ型とG蛋白質共役型という2種の異なる受容体刺激によって相乗的に活性化されるイノシトールリン脂質3-キナーゼ(PI3K)として,110-kDaβ触媒(p110β)/85-kDa調節(p85)サブユニットからなる2量体型PI3Kを同定した。本研究では,この分子種のPI3Kを中心にさらに解析を進め,以下の知見を得た。1.構成的に活性化型のp110β-PI3Kと相互作用する分子を酵母のtwo-hybrid系を用いて検索し,低分子量GTPaseファミリーのRab5を同定した。2.Ser/ThrキナーゼのAkt(PKB)は,PI3Kの産物であるPIP3により活性化されるが,インスリン刺激に応答するAktの活性化は,活性化型Rab5の遺伝子導入で増強され,不活性化型Rab5により抑制された。すなわち,チロシンキナーゼ受容体からPI3Kを介するAktの活性化に,Rab5の介在が初めて示された。3.活性化型Rab5の相互作用分子をtwo-hybrid系を用いて検索し,SH2ドメインをもつ新規分子群を同定した。4.エフェクターとしての役割が期待される新規Rab5結合蛋白質群は,初期エンドソームに局在化することが示され,小胞輸送におけるRab5の機能解析の基礎が築かれた。5.リンパ球細胞において,Fcγ受容体刺激でチロシンリン酸化されるPI3Kのアダプター分子として,癌遺伝子産物p120^<c-cbl>と100-kDa蛋白質を同定した。100-kDa蛋白質は、G蛋白質共役型受容体刺激によりそのセリン/スレオニン残基がリン酸化されるというユニークな挙動を示し,Gab2であることを見出した。

First of all, the G protein co-active type and the two different receptor stimulants are activated by lipid 3-protein (PI3K) and the 110-kDaβ catalyst (p110β)/85-kDa regulator (p85). In this study, the PI3K of these molecular species was analyzed and the following results were obtained. 1. The active form of p110β-PI3K interacts with the molecular two-hybrid system of yeast, and the Rab5 of low molecular weight GTase is determined. 2. Ser/Thr gene expression of Akt(PKB) was enhanced by the activation of PIP3, and the activation of Akt was inhibited by the activation of Rab 5. Akt activation by PI3K medium,Rab5 medium in the initial stage 3. Active Rab5 interacting molecules are identified in the two-hybrid system, and new molecular groups are identified in the SH2 system. 4. The new regulation of Rab5 binding protein group is expected to be completed in the early stage of development, and the basis for functional analysis of Rab5 in cell transport is established. 5. In human cells,Fcγ is stimulated by receptors and acidified by the PI3K molecule, which is the same as the cancer gene product p120^<c-cbl>and the 100-kDa protein. 100-kDa protein, G protein co-active receptor stimulation,Gab2,Gab 3, Gab 4, Gab 5, Gab 6, Gab 7, Gab 8, Gab 8, Gab 9, Gab 9, Gab 9

项目成果

堅田利明(分担): "シグナル伝達 総集編(竹縄忠臣 編)"羊土社. 235 (1999)

Toshiaki Katata（贡献者）：“信号传输编译（竹轮忠臣编辑）”Yodosha 235（1999）。

T.Katada, et al.: "Synergistic activation of a family of phosphoinositide 3-kinase via G-protein coupled and tyrosine kinase-related receptors."Chemistry and Physics of Lipids. 98. 79-86 (1999)

T.Katada 等人：“通过 G 蛋白偶联和酪氨酸激酶相关受体协同激活磷酸肌醇 3-激酶家族。”脂质化学和物理学。

S. Takasuga, et al,: "Enhancement by adenosine of insulin-induced activation o phosphoinositide 3- kinase and protein kinase B in rat adipocytes"J. Biol. Chem.. 274. 19545-19550 (1999)

S. Takasuga 等人：“通过腺苷增强大鼠脂肪细胞中胰岛素诱导的磷酸肌醇 3-激酶和蛋白激酶 B 的激活”J。

T. Nakano, et al.: "G-Protein betagamma subunit-dependent phosphorylation of 62-kDa protein in the early signaling pathway of starfish oocyte maturation induced by 1-methladenine"Developmental Biology. 209. 200-209 (1999)

T. Nakano 等人：“1-甲腺嘌呤诱导的海星卵母细胞成熟的早期信号传导途径中 62-kDa 蛋白的 G 蛋白 betaamma 亚基依赖性磷酸化”发育生物学。

黒須洋、堅田利明: "PI3-キナーゼの多様性と機能"実験医学(羊土社). 17. 1206-1211 (1999)

Hiroshi Kurosu，Toshiaki Katata：“PI3 激酶的多样性和功能”实验医学 (Yodosha) 17. 1206-1211 (1999)。