"死のメディエーター":HMG-1の高感度測定と多臓器不全の診断法の確立

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HMGB-1(High Mobility Group Box protein-1)は核内に存在し、DNAの立体構造維持・転写に必須の分子である。しかし驚いたことに、このHMGB-1は、あらゆる有核細胞の壊死、そしてマクロファージ系細胞の場合には、諸刺激に際して細胞外に分泌されてきて、"死のメディエーター"として働くことが明らかとなりつつある。申請者らが今回明らかにしたことは、以下の諸事実である。1.HMGB-1の高感度測定法の確立純化HMGB-1で兎を免疫して単一、多クローン性抗体を作成し、これを用いたHMGB-1の高感度ELISA測定法を確立した。このHMGB-1ELI6Aキットは、ヒトの血中のHMGB-1を高感度に測定しえた(感度1ng/ml以上)。2.本方法でHMGB-1を測定して以下の結果を得た。1)HMGB-1はショックの重症例で高値を示し、HMGB-1が高値の場合には極めて重篤な病態であることが示された。2)HMGB-1はARDS(Adult Respiratory Distress Syndrome)の肺胞液中、血中にも高値を示し、HMGB-1が肺障害のマーカーとなりうる。3)血清HMGB-1は癌の場合にも高値を示し、これには癌細胞由来と、マクロファージ由来のものがある可能性を示しているが、現時点では分泌型と壊死型は分子論的には識別しえない。3.HMGB-1はRAGE(Receptor for Advanced Glycation Endroducts)を介して、細胞に作用し、遷延した慢性炎症を惹起する。4.純化HMGB-1を細胞に作用させると、このRAGEを介して幅広いスペクトラム細胞に作用し、NF-kB活性化を介して、TNFαの産生、細胞のランダムな運動を誘導する。これはCDC42,Racを介するものである。これにより諸臓器のベリアー破綻と炎症が惹起されてくる。これらのことから、HMGB-1は"臓器不全"死のメディエーターエー"といいうる分子であることが明らかになった。