ファルネシル転移酵素を標的とした大腸がんの化学予防に関する基礎的研究

法尼基转移酶靶向化学预防结直肠癌的基础研究

• 批准号: 10151231
• 负责人: 河田 純男
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151231/
• 关键词: 大腸がん; 化学予防; ファルネシル転移酵素; 酵素阻害剤

rasがん遺伝子は大腸がん発生に重要な役割を担っている。 Ras蛋白が機能するにはフ7ルネシル転移酵素によりC末端のファルネシル化を受けることが必須である。私どもは、自ら開発したHPLCを用いた簡易活性測定法によりヒト大腸ポリープおよび背景粘膜の酵素活性を測定し、正常粘膜に比較してポリープでは有意に活性の亢進を認め、さらに患者の背景粘膜の検討ではポリープの異型度が高い症例ほど背景粘膜に活性の上昇を認めている。したがって、rasがん遺伝子の活性化変異を高頻度に認める大腸がんの化学予防のために本酵素はその分子標的になりうると考えられる。1. 本酵素遺伝子の過剰発現により増殖因子による細胞増殖亢進、ソフト・アガーでのコロニー形成能の獲得、アポトーシス耐性の獲得、造腫瘍性の獲得を認めた。2. 本酵素阻害剤により、ヒトがん由来細胞株に対して増殖抑制とRasファルネシル化の抑制を認めたが、laminのファルネシル化には影響が見られなかった。以上より、本酵素の活性亢進は、細胞増殖の亢進、アポトーシス耐性の獲得、造腫瘍性の獲得につながることが明らかになっている。 さらに、本酵素阻害剤が、Rasファルネシル化の抑制に有効であることが明らかになったので、ファルネシル転移酵素は大腸がんの化学予防の分子標的になりうると考えられる。

The 伝 offspring of rasがん in the large intestine がん develop に important な functions and を shoulder って る る る. Ras function of protein が す る に は フ 7 ル ネ シ ル planning shift enzyme に よ り C terminal の フ ァ ル ネ シ ル change を by け る こ と が must で あ る. Private ど も は, since opening ら 発 し た HPLC を with い た simple activity assay に よ り ヒ ト e. ポ リ ー プ お よ び background mucosa の determination of enzyme activity を し, normal mucosa に comparison し て ポ リ ー プ で は intentionally に active の hyperthyroidism を confess め, さ ら に の background mucosa in patients with の beg で 検 は ポ リ ー プ の cases deformed degree high が い ほ ど に activity background mucosa の Raise を recognize めて を る る. し た が っ て, ras が ん posthumous son 伝 の activation - different を high frequency に recognize め る e. が ん の chemical to prevent の た め に this enzyme は そ の molecular mark に な り う る と exam え ら れ る. 1. This enzyme heritage 伝 son ever の turning 発 now に よ り raised colonization factor に よ る cells raised colonization hyperthyroidism, ソ フ ト · ア ガ ー で の コ ロ ニ ー form can get, ア の ポ ト ー シ ス patience の obtained, made swollen sores の を recognize め た. 2. This enzyme inhibitor against tonic に よ り, ヒ ト が ん origin cell lines に し seaborne て raised colonization inhibit と Ras フ ァ ル ネ シ ル change の inhibit を recognize め た が, lamin の フ ァ ル ネ シ ル change に は influence が see ら れ な か っ た. Above よ り, hyperthyroidism は の this enzyme activity, cell rights colonization の hyperthyroidism, ア ポ ト ー シ ス patience の obtained, made swollen sores の に つ な が る こ と が Ming ら か に な っ て い る. さ ら に, this enzyme resistance against tonic が, Ras フ ァ ル ネ シ ル change の に have dampened unseen で あ る こ と が Ming ら か に な っ た の で, フ ァ ル ネ シ ル planning shift enzyme は e. が ん の chemical to prevent の molecular mark に な り う る と exam え ら れ る.

项目成果

Nagase,T., Kawata,S.: "Manumycin and gliotoxin deripatives block Rar farresylation and cell growth in human tumor cells." Brit.J.Cancer. 76(8). 1001-1010 (1997)

Nagase,T.，Kawata,S.：“手霉素和胶霉毒素衍生物可阻断人类肿瘤细胞中的 Rar 法雷基化和细胞生长。”

Imai,T., Kawata,S.: "Relation of interferon therapy and hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C." Ann.Intern.Med.129. 94-99 (1998)

Imai,T.，Kawata,S.：“慢性丙型肝炎患者干扰素治疗与肝细胞癌的关系。”