lpr突然変異遺伝子の機能の解析:新しい方法論の確立に向けて

【研究計画1】lpr変異遺伝子によるリンパ節腫大移入モデルの応用。既に確立したlpr表現型移入モデル(Immunobiology,186:449,1992)において、lpr遺伝型発現には、移植宿主の放射線照射が必須であること、移植lprリンパ節は腫大している必要の無いこと、lpr骨髄の移植は必ずしも必要ではないこと、等が明かとなった。なお、MRL/lpr系に加え、MRL/+系のThy1-congenic lineを樹立した。【研究計画2】野性型Lpr遺伝子の生理的機能を解析するための実験法の開発。及び【研究計画4】未知遺伝子の生体内での異常及び正常機能を同定する方法論の確立。lpr変異遺伝子がFAS遺伝子のloss-of-function mutantであることが、Nagataらにより報告された。即ち、Lpr遺伝子がFAS遺伝子あることが偶然に明らかにされた。この事実と、これまでの実験的アプローチから得られた結果を総合して、新しい方法論の開発の作業中である。【研究計画3】ALYマウスを用いて骨髄移植、リンパ節移植を行い、ALYマウスにおけるリンパ節欠損はリンパ節原基における環境細胞(非リンパ球)の(機能)欠損に基づく事を強く示唆する結果を得た。副産物として、ALYマウスでは、骨髄におけるBリンパ球の亜分画に重大な欠損が存在することを見出した。更に、この欠損は造血細胞側ではなく造血環境側に内在することが示された。即ち、野性型Aly遺伝子は、リンパ節原基環境及び造血環境を構成する細胞群で発現され、リンパ節の形態形成やBリンパ球亜群生成に必須の機能を担っていると考えられる。

【研究計画1】lpr変異遺伝子によるリンパ節腫大移入モデルの応用。既に確立したlpr表現型移入モデル(Immunobiology,186:449,1992)において、lpr遺伝型発現には、移植宿主の放射線照射が必須であること、移植lprリンパ節は腫大している必要の無いこと、lpr骨髄の移植は必ずしも必要ではないこと、等が明かとなった。なお、MRL/lpr系に加え、MRL/+系のThy1-congenic lineを樹立した。【研究計画2】野性型Lpr遺伝子の生理的機能を解析するための実験法の開発。及び【研究計画4】未知遺伝子の生体内での異常及び正常機能を同定する方法論の確立。lpr変異遺伝子がFAS遺伝子のloss-of-function mutantであることが、Nagataらにより報告された。即ち、Lpr遺伝子がFAS遺伝子あることが偶然に明らかにされた。この事実と、これまでの実験的アプローチから得られた結果を総合して、新しい方法論の開発の作業中である。【研究計画3】ALYマウスを用いて骨髄移植、リンパ節移植を行い、ALYマウスにおけるリンパ節欠損はリンパ節原基における環境細胞(非リンパ球)の(機能)欠損に基づく事を強く示唆する結果を得た。副産物として、ALYマウスでは、骨髄におけるBリンパ球の亜分画に重大な欠損が存在することを見出した。更に、この欠損は造血細胞側ではなく造血環境側に内在することが示された。即ち、野性型Aly遺伝子は、リンパ節原基環境及び造血環境を構成する細胞群で発現され、リンパ節の形態形成やBリンパ球亜群生成に必須の機能を担っていると考えられる。