アルツハイマー病・異常リン酸化タウ蓄積におけるインスリンシグナル伝達障害の関与

胰岛素信号传导受损与阿尔茨海默病和异常磷酸化 tau 积累有关

• 批准号: 21890078
• 负责人: 春日 健作
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21890078/
• 关键词: アルツハイマー病; βアミロイド; インスリンシグナル; リン酸化タウ

アルツハイマー病の病態仮説として広く認められている「アミロイドカスケード」仮説において,βアミロイド(Aβ)産生亢進がタウ異常リン酸化を引き起こすメカニズムについてはいまだ不明な点が多い.近年,国内外の疫学研究により2型糖尿病の病態として重要なインスリン抵抗性がアルツハイマー病の発病リスクを高めるという知見が明らかにされたことから,研究代表者はAβ産生亢進がインスリンシグナル障害を介しタウ異常リン酸化を引き起こす可能性を考え,本研究課題を立案した.Aβがタウ異常リン酸化を引き起こす際のインスリンシグナルの役割を解析するため,研究代表者は新しいアッセイ系を確立した.ドナー細胞にAPPを過剰発現する細胞を,レシピエント細胞にタウを過剰発現する細胞を用いてこれらを共培養することにより,細胞外Aβがレシピエント細胞のタウのリン酸化に及ぼす影響を検討可能とした.この共培養システムにおいてAβ産生亢進が生じる培養細胞(APPswe)をドナー細胞した場合,野生型APPを発現する培養細胞(APP WT)をドナー細胞とした場合に比べ,レシピエント細胞のタウのリン酸化が上昇することをリン酸化特異抗体により確認した.さらに,このリン酸化タウの蓄積がインスリンシグナル障害に起因することを示すため,レシピエント細胞のインスリンシグナル関連蛋白(インスリン受容体,Akt,GSK 3β)の発現レベルおよびそのリン酸化の程度をウエスタンブロット法により確認した.これによりAPP sweをドナー細胞とした場合,インスリンシグナル関連蛋白は定常状態で既にリン酸化していることを確認した.研究代表者は,定常状態でのインスリンシグナル関連蛋白のリン酸化が増加した場合,インスリン抵抗性をきたすことを確認しており,Aβ産生亢進がインスリンシグナル障害を介しタウ異常リン酸化を引き起こす可能性が考えられた.

The disease is caused by the increase of β-amyloid (Aβ), which is caused by the abnormal acidification of A β. In recent years, epidemiological studies at home and abroad have shown that the pathogenesis of type 2 diabetes is important, and the resistance to diabetes is high. This research topic is filed.Aβ-induced abnormal acidification is initiated and analyzed. The research representative is to establish a new system. To investigate the possible effects of extracellular Aβ on APP production in cells co-cultured in vitro. In this co-culture, Aβ production is increased in cultured cells (APPswe), and wild-type APP is produced in cultured cells (APWTs). In contrast, A β production is increased in cultured cells (APPswe), and wild-type APP is produced in cultured cells (APWTs). In addition, the accumulation and accumulation of these proteins in the cell line and the causes of their damage were demonstrated. The expression and degree of their acidification in the cell line and the associated protein (Akt, GSK3 β) were confirmed by the method of enzyme digestion. In this case, the APP swe is in a steady state and the protein is in a stable state. Research representatives confirmed the possibility of Aβ hyperactivity and abnormal acidification in the presence of increased levels of A β-related protein in the steady state.

项目成果

A role of insulin signaling dysfunction in Alzheimer's disease pathogenesis

胰岛素信号传导功能障碍在阿尔茨海默病发病机制中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Kasuga K;Tokutake T;Shinozaki M;Kaneko H;Onodera O;Nishizawa M;Ikeuchi T
• 通讯作者: Ikeuchi T

Aβはインスリンシグナルを障害することでタウの過剰リン酸化を引き起こすか?

Aβ 是否通过损害胰岛素信号传导导致 tau 蛋白过度磷酸化？

• 发表时间: 2009
• 作者: 春日健作;徳武孝允;篠崎眞;西澤正豊;小野寺理;池内健
• 通讯作者: 池内健

Differential Levels of alpha-Synuclein, beta-Amyloid42, and Tauin Cerebrospinal Fluids between Patients with Dementia with Lewy Bodies and Alzheimer Disease.

路易体痴呆和阿尔茨海默病患者脑脊液中 α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白 42 和牛蛋白的差异水平。

• 期刊: J Neurol Neurosurg Psychiatry (in press)
• 作者: Kasuga K;Tokutake T;Ishikawa A;Uchiyama T;Tokuda T;Onodera O;Nishizawa M;Ikeuchi T
• 通讯作者: Ikeuchi T

認知症性疾患の髄液バイオマーカーとしてのαシヌクレイシの検討

检查 α-突触核作为痴呆症脑脊液生物标志物

• 发表时间: 2009
• 作者: 春日健作;池内健;石川厚;徳田隆彦;中川正法;小野寺理;西澤正豊
• 通讯作者: 西澤正豊

The 28-amino acid form of an APLP1-derived Abeta-like peptide is a surrogate marker for Abeta42 production in the central nervous system.

• DOI: 10.1002/emmm.200900026
• 发表时间: 2009-07
• 期刊: EMBO MOLECULAR MEDICINE
• 影响因子: 11.1
• 作者: Yanagida, Kanta;Okochi, Masayasu;Tagami, Shinji;Nakayama, Taisuke;Kodama, Takashi S.;Nishitomi, Kouhei;Jiang, Jingwei;Mori, Kohji;Tatsumi, Shin-ichi;Arai, Tetsuaki;Ikeuchi, Takeshi;Kasuga, Kensaku;Tokuda, Takahiko;Kondo, Masaki;Ikeda, Masaki;Deguchi, Kentaro;Kazui, Hiroaki;Tanaka, Toshihisa;Morihara, Takashi;Hashimoto, Ryota;Kudo, Takashi;Steiner, Harald;Haass, Christian;Tsuchiya, Kuniaki;Akiyama, Haruhiko;Kuwano, Ryozo;Takeda, Masatoshi
• 通讯作者: Takeda, Masatoshi