死線期を伴う心停止ドナーのグラフト肝に生じる障害機序の解明とその予防法の確立

心脏骤停死亡期供体移植肝损伤机制的阐明及预防方法的建立

基本信息

项目摘要

【目的】本研究の目的は、心停止ドナー肝移植の成功に向け、選択的TNF-α,IL-1β産生阻害剤FR167653(FR)、強力なセリンプロテアーゼインヒビターであるnafamostat mesilate(NM)、ならびにplostaglandin E(PG)の肝温阻血再灌流障害における予防効果を検討した。【方法】A)ratを使用し、肝摘出再灌流実験を施行した。i)Heart beating群(HB群):心拍動下に肝摘出。6時間冷保存後再灌流。ii)Non-heart-beating群(NHB群):呼吸停止から心停止を誘導し、心停止下に肝摘出。6時間冷保存後再灌流。iii)NM投与群(NM群):NM投与後,NHB群と同様に肝摘出。冷保存後再灌流。iv)FR投与群(FR群):FR167653投与後,NHB群と同様に肝摘出。冷保存後再灌流。v)FR+NM投与群(FR+NM群):NM及びFR投与後,NHB群と同様に肝摘出。冷保存後再灌流。5群とも灌流時間は1時間としその後にサンプルを採取した。検査項目は、胆汁産生量、灌流液量、生化学検査、IL-1β,TNF-α,thromboxaneB2(TXB2),6-ketoPGF1α,leukotrieneB4,Cox-2,NF-κB, AP-1,病理組織(電顕、光顕)である。B)豚を用いて肝移植実験を行い、FR、MN、PGの効果を検討した。【結果】A)HB群と比し、NHB群でIL-1β,TNF-α,NF-κB, AP-1,TXB2,leukotrieneB4,Cox-2が有意に高く、FR+NM群ではNHB群に比し有意に低下した。病理所見でもFR, FR+NM群で肝類洞の微小循環障害が改善された。B)PGとFRの両者を投与することによって心拍動下肝移植と同等の生存率が得られた。【結語】心停止ドナーからの肝移植では、死戦期(温阻血期)におけるIL-1β・TNF-αの抑制およびアラキドン酸カスケードの抑制が重要であると考えられ、FR、NM、及びPGの療法は、屍体肝グラフトのコンディショニング法として効果がある。
[Objective] The aim of this study was to investigate the preventive effects of TNF-α, IL-1 β, FR 167653 (FR), Nafamostat mesilate (NM), and Plostaglandin E (PG) on the success of cardiac arrest in liver transplantation. [Method] A) Rat is used, liver extraction and reperfusion is performed. i) Heart beating group (HB group): liver extraction under heart beating. After 6 days cold preservation, reperfusion was performed. ii) Non-heart-beating group (NHB group): respiratory arrest, cardiac arrest, induction, cardiac arrest, liver extraction. After 6 days cold preservation, reperfusion was performed. (iii) NM group: NM group: after NM group, NHB group: same as NM group. Cold preservation followed by reperfusion. iv) FR group (FR group): FR 167653 was cast, NHB group was extracted. Cold preservation followed by reperfusion. v) FR + NM group (FR + NM group): NM and FR + NM group (FR + NM group). Cold preservation followed by reperfusion. 5. Perfusion time 1. Time 1. Time 2. Time 3. Time 3. Time 4. Time 5. Time 6. Time 7. Time 8. Time 9. Time 8. Time 8. Time 9. Time 8. Time 9. Time 8. Time 8. Time 9. Time 9. Time 9. Examination items: bile production, perfusion volume, biochemical examination, IL-1 β, TNF-α, thromboxane B 2 (TXB 2), 6-ketoPGF 1 α, leukotriene B 4, Cox-2, NF-κ B, AP-1, pathological tissues (electricity, light). B) The results of liver transplantation in China, FR, MN and PG are discussed. [Results] A) HB group and NHB group had higher IL-1 β, TNF-α, NF-κ B, AP-1, TXB2, leukotrieneB4, Cox-2 ratio than NHB group, FR + NM group had lower ratio than NHB group. Pathological findings showed that FR, FR + NM groups improved the microcirculatory impairment of liver cavitations. B) The survival rate of liver transplantation under cardiac arrest is equivalent to that of PG and FR patients. [Conclusion] The inhibition of IL-1 β·TNF-α in liver transplantation during cardiac arrest and death is important. The treatment of FR, NM, and PG in liver transplantation after cardiac arrest is important.

项目成果

期刊论文数量(22)
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N Ohkohchi, K Oikawa, S Tsukamoto: "Supression of kupffer cell function and administration of protease inhibitor are the keys for successful liver Tx in non-heart beating donor"Proceeding of the Congress of the European Society for Surgical Research. 399-
N Ohkohchi、K Oikawa、S Tsukamoto:“抑制库普弗细胞功能和施用蛋白酶抑制剂是无心跳供体成功肝脏 Tx 的关键”欧洲外科研究学会大会论文集。
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K Oikawa, N Ohkohchi, M Satoh: "Elimination of Kupffer cells Suppresses activation of nuclear factor kappa B and production of cytokines and eicosanoids in non-heart-beating donors"Transplantat Proc. 33. 839-840 (2001)
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K Oikawa、N Ohkohchi、M Satoh:“Kupffer 细胞在非心跳供体肝移植物的细胞因子产生和核因子激活中发挥着重要作用”移植国际。
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N Ohkohchi: "Mechanisms of preservation and ischemic/reperfusion injury in liver transplantation"Proceedings. 34. 2670-2673 (2002)
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