Synthese, Rezeptor-Bindungsstudien und computerunterstützte Struktur-Aktivitätsuntersuchungen neuer Dopaminrezeptor-Antagonisten mit D3- und D4-Subtypselektivität

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Antagonistische Wirkstoffe für die Dopaminrezeptoren D3 und D4 sind von großem Interesse bei der Entwicklung neuartiger, atypischer Antipsychotika. Ob dabei eine möglichst hohe Selektivität oder eine optimale Affinitätsmischung bezüglich der Subrezeptoren erzielt werden muß, wird derzeit intensiv in der Literatur diskutiert. Im Anschluß an erste Ergebnisse, die wir in den letzten Monaten publiziert haben, sollen Synthesen und Rezeptorbindungsstudien hochselektiver D4 Liganden mit Pyrazolopyridin-Substruktur sowie Struktur-Wirkungsanalysen von Benzamiden enantiomerenreiner Aminoalkylpyrrolidine durchgeführt werden. Dabei sollen biologisch aktive Konformationen ermittelt werden sowie Selektivitätsprofile in Abhängigkeit von der Stereochemie der Testverbindungen untersucht werden. Die Wirkstoffsuche soll von den Ergebnissen computerchemischer Untersuchungen sowie von experimentell ermittelten Rezeptorbindungsdaten interaktiv beeinflußt werden. Hierzu haben wir in Vorarbeiten ein 3D-QSAR Modell sowie die Kultur rekombinanter Zelllinien mit klonierten Dopaminsubrezeptoren etabliert.