酸素による遺伝子障害とその防御機構

氧引起的遗传损伤及其防御机制

• 批准号: 09248235
• 负责人: 関口 睦夫
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Fukuoka Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09248235/
• 关键词: 活性酸素; 遺伝子障害; 酸化塩基; 突然変異; 変異タンパク; DNA修復; 遺伝子; 塩基置換

細胞の正常の代謝過程で生じる活性酸素は種々の生体分子を傷つけるが、とりわけ生物の遺伝物質であるDNAとその前駆体に対する作用は重大である。これらの物質が傷つけられると遺伝情報が変化し、結果的に突然変異や癌が引き起こされるからである。このような危険から生物を譲っているのが、酸化によってできる異常塩基8-オキソグアニンの排除系である。大腸菌のミュータントを用いた研究の結果この過程には少なくとも3つの遺伝子(mutT,mutM,mutY)が関わっていることが明らかになった。そのホモログは哺乳動物にも存在するが、ここではmutTのホモログであるヒトとマウスのMTH1を中心に研究を行った。MTH1でコードされるタンパク質は8-oxo-dGTPを8-oxo-dGMPに分解する活性をもち、それによって8-オキソグアニンがDNA中へとり込まれるのを防いでいる。もし8-オキソグアニンがDNAへとり込まれるとその結果トランスバ-ジョン変異が引き起こされるからである。ヒトの遺伝的背景によってMTH1に違いがないかどうか調べたところ、ある家系では塩基置き換えがあり、その結果83番目のValがMetに変化することがわかった。この変異型タンパク(Met^<83>)は正常型(Val^<83>)に比べ熱により不安定で、かつ種々の物理化学的性質に違いがあることがわかった。ヒトの各組織におけるMTH1遺伝子の発現を調べるため、遺伝子の構造について詳しく解析した。その結果MTH1遺伝子からつくられるmRNAには7つの型が存在することがわかった。それらは転写開始の部位とスプライシングの違いによってつくられるが、ヒトの集団中には塩基置換の結果スプライシングが変化し特定のタイプのmRNAをつくることができないものがあることがわかった。

Process の の normal cell metabolism で raw じ る active acid, は kinds 々 の molecular を raw body injury つ け る が, と り わ け biological の heritage 伝 material で あ る DNA と そ の 駆 body before に す seaborne る role は major で あ る. が こ れ ら の material injury つ け ら れ る と heritage 伝 intelligence が - し, に suddenly - the results of different や carcinoma が lead き up こ さ れ る か ら で あ る. こ の よ う な dangerous 険 か ら biological を 譲 っ て い る の が, acidification に よ っ て で き る abnormal salt base 8 - オ キ ソ グ ア ニ ン の exclude system で あ る. Coliform の ミ ュ ー タ ン ト を with い た findings の こ の process に は less な く と も 3 つ の heritage 伝 child (mutT, mutM mutY) が masato わ っ て い る こ と が Ming ら か に な っ た. そ の ホ モ ロ グ は mammals に も exist す る が, こ こ で は mutT の ホ モ ロ グ で あ る ヒ ト と マ ウ ス の MTH1 を center line に research を っ た. MTH1 で コ ー ド さ れ る タ ン パ ク qualitative は 8 - oxo - dGTP を 8 - oxo - dGMP に decomposition す る active を も ち, そ れ に よ っ て 8 - オ キ ソ グ ア ニ ン が DNA へ と り 込 ま れ る の を anti い で い る. も し 8 - オ キ ソ グ ア ニ ン が DNA へ と り 込 ま れ る と そ の results ト ラ ン ス バ - ジ ョ ン - different が lead き up こ さ れ る か ら で あ る. ヒ ト の but 伝 background に よ っ て MTH1 に violations い が な い か ど う か adjustable べ た と こ ろ, あ る family で は salt base set き in え が あ り, そ の results 83's mesh の Val が Met に variations change す る こ と が わ か っ た. こ の - alien タ ン パ ク (Met ^ < 83 >) は normal type (Val ^ < 83 >) に is warmer than べ に よ で り unrest, か つ kind 々 の physical and chemical properties of に violations い が あ る こ と が わ か っ た. ヒ ト の organizations に お け る MTH1 posthumous son 伝 の 発 now を adjustable べ る た め, but 伝 の tectonic に つ い て detailed し く parsing し た. そ の results MTH1 heritage 伝 son か ら つ く ら れ る mRNA に は 7 つ の type が exist す る こ と が わ か っ た. そ れ ら は planning to write start の parts と ス プ ラ イ シ ン グ の violations い に よ っ て つ く ら れ る が, ヒ ト の set 団 に は salt base replacement の results ス プ ラ イ シ ン グ が variations change し specific の タ イ プ の mRNA を つ く る こ と が で き な い も の が あ る こ と が わ か っ た.

项目成果

D.W.Porter et al.: "Sensitivity of E.coli(Mut T)and human(MTH1)8-oxo-dGTPase to in vitro inhibition by carcinogenic metals" Carcinogenesis. 18. 1785-1791 (1997)

D.W.Porter 等人：“大肠杆菌 (Mut T) 和人 (MTH1)8-oxo-dGTPase 对致癌金属体外抑制的敏感性”致癌作用。

H.Igarashi et al.: "Organization and expression of the mouse MTH1 gene for preventing transversion mutation" J.Biol.Chem.272. 3766-3772 (1997)

H.Igarashi 等人：“用于预防颠换突变的小鼠 MTH1 基因的组织和表达”J.Biol.Chem.272。

H.Yakushiji et al.: "Biochemical and physicochemical characteritation of normal and variant forms of human MTH1 protein with antimutagenic activity" Mutation Res.384. 181-194 (1997)

H.Yakushiji 等人：“具有抗突变活性的人 MTH1 蛋白正常和变异形式的生化和理化特征”Mutation Res.384。

F.Taddai et al.: "Transeriptional errors caused by oxidative damage are counteracted by MutT protein" Science. 278. 128-130 (1997)

F.Taddai 等人：“MutT 蛋白可以抵消氧化损伤引起的转录错误”《科学》。

J.-P.Cai et al.: "Significance of the conserved amino acid sequence for human MTH1 protein with antimutator activity" Nucleic Acids Res.25. 1170-1176 (1997)

J.-P.Cai 等人：“具有抗突变活性的人 MTH1 蛋白的保守氨基酸序列的意义”Nucleic Acids Res.25。