アルキル化剤によるがん原性DNA変異の生起とその抑制機構

烷化剂引起的致癌DNA突变及其抑制机制

基本信息

  • 批准号:
    61010056
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 9.73万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Cancer Research
  • 财政年份:
    1984
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1984 至 1986
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

アルキル化剤でDNAを処理すると少くとも12種の異なったアルキル化塩基が生じることが知られているが、そのうち細胞の癌化に最も関係するのは【O^6】-メチルグアニンと考えられている。そこでこの異常塩基を修復する酵素(【O^6】-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ)を中心に研究した。この酵素の遺伝子adaは前年度までの研究で大腸菌K-12株からクローニングし、その塩基配列も決定することができた。本年度の研究ではこの遺伝子のメチル受容部位と考えられるシステイン残基をアラニンで置き換えた変異型蛋白を作製した。そのためにクローニングした遺伝子の所定の部分を合成オリゴヌクレオチドを用いて改変し、変異型の蛋白質を大腸菌でつくらせた。その結果N末端近くに位置するシステイン残基(Cys69)がメチルホスホトリエステルからメチル基をうけとり、またC末端近くに位置するシステイン残基(Cys321)が【O^6】-メチルグロアニンからメチル基をうけとることが明らかになった。次にクローン化したada遺伝子をこの酵素を欠くヒト培養細胞へ移入し、その効果をみた。適当な発現ベクターにつないで宿主染色体に組み込み、メチルトランスフェラーゼを大量につくらせるとニトロソグアニジンの致死効果に対して著しく抵抗性を獲得することがわかった。このことは【O^6】-メチルグアニンがヒトの細胞における主要な致死損傷であることを強く示唆する。この他にメチル化塩基をDNAから除去する2種のグリュシラーゼの遺伝子alkAとtagもクローニングし、その産物の同定と性格づけを行った。また紫外線などによるDNA損傷を修復する酵素の遺伝子についての研究も行い、Mtcrococcus lutensから修復エンドヌクレアーゼの遺伝子をクローニングするとともにT4ファージの修復エンドヌクレアーゼの遺伝子を化学合成し、大腸菌で発現させることに成功した。
12 different kinds of DNA are produced in different ways. This is the central research area for the enzyme of abnormal gene repair. This enzyme gene ada was studied in the previous year to determine the sequence of E. coli K-12 strains. This year's study focused on the regulation of protein receptor sites and residues. The protein of Escherichia coli is synthesized by the specific part of the protein. The residue (Cys69) at the N-terminal position of the result is a residue (Cys321) at the C-terminal position. In addition, the culture of cell culture was carried out in vitro. The host chromosome is organized in the appropriate way, and the host chromosome is organized in a large number of ways. This is a major lethal injury to cells. The two kinds of DNA fragments of these genes are removed from the DNA fragments of the genes. The research on enzyme gene for DNA repair caused by ultraviolet radiation, Mtcrococcus lutens, T4, T4

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

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知道了