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発がん抑制におけるミスマッチ修復の役割

错配修复在抑制癌变中的作用

基本信息

批准号：
11138256
负责人：
関口睦夫
金额：
$ 2.82万
依托单位：
Fukuoka Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アルキル化剤によってDNAにつくられるO^6-メチルグアニンは塩基の誤対合をひき起こし、それが結果として突然変異、さらに発がんをひき起こす。O^6-メチルグアニンを修復する酵素(O^6-メチルグアニン DNA メチルトランスフェラーゼ)の遺伝子を欠くマウス(MGMT^<-/->)は、ごく低量のメチルニトロソウレア(MNU)投与によってがんを生じる。MGMT^<-/->マウスはアルキル化剤の致死作用に対しても感受性が高く、そのLD_<50>は野生型の1/10以下であった。これはO^6-メチルグアニンがアポトーシスをひき起こすことによると考えられ、その過程にはミスマッチ修復系が関与する可能性がある。MGMT欠損に加えてミスマッチ修復に関わる遺伝子の1つであるMLH1を欠損したマウスを作って解析したところ、MGMT^<-/->MLH1^<-/->マウスはアルキル化剤の致死作用に対して野生型のマウスと同程度の抵抗性を示したが、野生型マウスと異なりアルキル化剤の発がん作用に対してきわめて高い感受性を示した。しかし、MGMT^<-/->MLH1^<+/->マウスはPBS投与のコントロールでも相当高い頻度(約20%)で発がんするので、この系でのアルキル化剤の発がん性を検討するのは問題がある。そこでMLH1遺伝子に関してヘテロのマウスを作出し、それについてMNUに対する抵抗性と発がん感受性を検討した。その結果MGMT^<-/->MLH1^<+/->マウスのLD_<50>は120mg/kgで、野生型よりは若干感受性が高かったが、MGMT遺伝子単独欠損のマウスに比べてはるかに抵抗性であった。MGMT^<-/->MLH1^<+/->マウスに30mg/kgのMNUを投与したところ、40%のマウスに胸腺腫が認められた。一方PBS投与のコントロールでは期間内にはがんは生じなかった。この結果はMGMT^<-/->MLH1^<+/->マウスの系がアルキル化作用をもつ物質の発がん性を検討する上で有用なことを示している。

The result of the mismatch between the DNA and the DNA is unexpected. O^6- MGMT^<-/-><50>This is the first time I've ever seen a person who's been in a relationship with someone else. MGMT is deficient in MLH1 and MLH1 is deficient in MLH1 and MLH1 is deficient in MLH1. MGMT^<-/->MLH1^<-/->MLH1^<-> MLH1 MGMT^<-/->MLH1^<+/-> The frequency of PBS injection is quite high (about 20%). The MLH1 gene is related to the resistance and susceptibility of MNU. Results MGMT^<-/->MLH1^<+/-> LD_<50>o 120mg/kg, wild-type MGMT^<-/->MLH1^<+/-> MNU3 30mg/kg MNU3 40% MNU3 A party PBS cast and The results show that MGMT^<-/->MLH1^<+/-> is a useful tool for the study of chemical reactions and the development of substances.