発がん抑制におけるミスマッチ遺伝子の役割

错配基因在抑制癌发生中的作用

• 批准号: 12213136
• 负责人: 関口 睦夫
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Fukuoka Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213136/
• 关键词: DNA修復; アポトーシス; 突然変異; 細胞増殖; アルキル化剤; 発がん物質; マウス; 細胞株

発がんは細胞増殖に関わる遺伝子の変異によってひき起こされるが、遺伝子突然変異の制御にはDNA修復とアポトーシスの2つの過程が関与していると考えられる。これら2つの過程を制御することによって発がんの頻度をコントロールすることができるかどうかを、それぞれの過程に関与する遺伝子を欠くマウスを作製し、さらにそれらのマウスの肺の組織から分離して樹立した細胞株を用いて検討した。アルキル化剤によるDNA傷(O^6-メチルグアニン)の修復酵素を欠くMgmt^<-/->マウスはMNUなどの化学物質による致死作用と発がん作用に共に高感受性を示すが、そのマウスにさらにミスマッチ塩基を認識するタンパクMLH1の遺伝子Mlh1の欠損を導入すると上の2つの効果は分離できることがわかった。すなわちMgmt^<-/->Mlh1^<-/->マウスはアルキル化剤の発がん作用には高感受性を示すが、その致死作用には抵抗性となることがわかった。このような二重欠損マウスの肺の組織から細胞株を樹立しMNUなどのアルキル化剤に対する感受性を調べたところMgmt^<-/->Mlh1^<-/->細胞は野生株とほぼ同じレベルの高い抵抗性を示すことがわかった。その分子的機構を明らかにするとともに、それを化学物質の発がん性を調べる検出系として用いるべく検討を行っている。

The process of DNA repair is related to cell proliferation, gene mutation, gene mutation, and gene mutation control. The frequency of the development process is controlled by the development process and the development process is related to the development of the lung tissue. The repair enzyme of DNA damage (O^6-MLR) is not suitable for the detection of MNU's lethal effect and development effect. It is highly sensitive to the detection of MLH1 and MLR's damage. Mlh1^<-/->Mlh1^<-/-> The cell line with double defect in lung tissue was established as MNU, and the sensitivity of Mlh1 was modulated. The cell line with double defect in lung tissue was established as MNU, and the sensitivity of MNU to Mlh1 was modulated as Mlh1. The molecular mechanism of the molecule is not clear, and the chemical substance is not stable.

项目成果

H.Shimokawa: "Functional significance of conserved residues in the phosphohydrolase module of Escherichia coli MutT protein."Nucl.Acids.Res.. 28. 3240-3249 (2000)

H.Shimokawa：“大肠杆菌 MutT 蛋白磷酸水解酶模块中保守残基的功能意义。”Nucl.Acids.Res.. 28. 3240-3249 (2000)

R.Inoue: "Characterization of human polymorphic O^6-methylguanine DNA methyltransferase."Pharmacogenetics. 10. 59-66 (2000)

R.Inoue：“人类多态性 O^6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶的表征。”药物遗传学。

K.Miyako: "Accumulation of adenine DNA glycosylase-sensitive sites in human mitochondrial DNA."J.Biol.Chem.. 275. 12326-12330 (2000)

K.Miyako：“人线粒体 DNA 中腺嘌呤 DNA 糖基化酶敏感位点的积累。”J.Biol.Chem.. 275. 12326-12330 (2000)

A.Shiraishi : "Increased susceptibility of chemotherapeutic alkylating agents of mice deficient in DNA repair methyltransferase"Carcinogenesis. 21. 1879-1883 (2000)

A.Shiraishi：“DNA 修复甲基转移酶缺陷小鼠对化疗烷化剂的敏感性增加”致癌作用。

H.Kawate: "A defect in a single allele of the Mlh1 gene causes dissociation of killing and tumorigenic action of an alkylating carcinogen in methyltransferase-deficient mice."Carcinogenesis. 21. 301-305 (2000)

H.Kawate：“Mlh1 基因的单个等位基因的缺陷导致甲基转移酶缺陷小鼠中烷化致癌物的杀伤作用和致瘤作用的分离。”致癌作用。