発がんにおける突然変異制御遺伝子系の役割

突变控制基因系统在癌发生中的作用

• 批准号: 09253251
• 负责人: 関口 睦夫
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Fukuoka Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09253251/
• 关键词: アルキル化剤; 発がん; 突然変異; ミスマッチ修復; 遺伝子欠損マウス; 致死効果; 遺伝子ターゲティング; DNA修復

我々はアルキル化剤による発癌性において主要な役割を演じると考えられるO^6-メチルグアニンを認識して修復する酵素(O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ)の遺伝子(MGMT)を欠くマウスを遺伝子ターゲティングの手法を用いて作出した。MGMT^<-/->マウスは正常マウスより若干小さいが正常に成長し、増殖した。このマウスにアルキル化剤(メチルニトロソウレア)を投与したところきわめて高い感受性を示し、MGMT^<+/+>のLD_<50>が240mg/kgであったのに対しMGMT^<-/->マウスのLD_<50>はその1/10以下の19.5mg/kgであった。致死量以下のメチルニトロソウレア(2.5mg/kg)の投与によってMGMT^<-/->マウスは正常マウスに比べ、より高い率で胸腺や肺に腫瘍が発生した。同様な傾向は環境発癌物質の一つの考えられるジメチルニトロサミンの投与によっても観察された。メチルトランスフェラーゼ欠損マウスではアルキル化剤の投与によって増殖の盛んな細胞が障害を受け、その結果血球系・免疫系の細胞を供給する骨髄の幹細胞や腸官上皮の細胞が著しく減少する。このようにMGMT^<-/->マウスはアルキル化剤の致死作用に対してきわめて高い感受性を示すが、これはアルキル化剤によって生じるO^6メチルグアニンが修復されずに残り、それがミスマッチ修復酵素によって認識されて、いわゆるabortive mismatch repairを引き起こすことによるのではないかと考えられた。この点を明確にするため、ミスマッチ修復機構の欠損したマウスMLH1^<-/->を作製し、これをMGMT^<-/->マウスと交配してMGMT^<-/->MLH1^<-/->二重欠損マウスを作製して検討した。その結果二重欠損マウスは野生型マウスとほぼ同じ程度のMNU抵抗性を示し、かつその臓器に多数の腫瘍を生じることが見出された。この結果はミスマッチ修復系を欠損させることによってアルキル化剤による致死性を回避してその発癌性を検討することを可能にする。このことは自然発癌の生起におけるミスマッチ修復機構の意義を考える上でも重要な結果と考えられる。

The main activity of the enzyme is to detect and repair the tumor. The enzyme (MGMT) is used to detect and repair the tumor. MGMT^<-/-> It's normal. The LD_<50>(240) mg/kg of MGMT^&lt;+/+&gt; is less than <50>1/10 of the LD_(19.5) mg/kg of MGMT. The lethal dose of the drug (2.5 mg/kg) was higher than that of the normal dose. The same tendency to environmental carcinogens is to be investigated. In addition, there is a decrease in the number of stem cells and epithelial cells in the bone marrow that are supplied to the immune system. This is the first time that the virus has been detected. The point is clear. The damage to the repair mechanism is controlled by MGMT ^&lt;-/-&gt;MLH1 ^&lt;-/-&gt;. As a result, the resistance of MNU to wild-type tumors was shown to be the same as that of wild-type tumors, and most tumors were found in wild-type tumors The result is that there is no damage to the repair system. The significance of natural cancer initiation and repair mechanism

项目成果

H.Igarashi et al.: "Organization and expression of the mouse MTH1 gene for preventing transversion mutation" J.Biol.Chem.272. 3766-3772 (1997)

H.Igarashi 等人：“用于预防颠换突变的小鼠 MTH1 基因的组织和表达”J.Biol.Chem.272。

H.Kawate et al.: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mice.defective in two of the DNA repair genes" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. in press (1998)

H.Kawate 等人：“烷化剂对小鼠的杀伤作用和致瘤作用的分离。两个 DNA 修复基因有缺陷”Proc.Natl.Acad.Sci.USA。

K.Sakumi et al.: "Methylnitrosourea-induced tumorigenesis in MGMT gene knockout mice" Cancer Res.57. 2415-2418 (1997)

K.Sakumi 等人：“MGMT 基因敲除小鼠中甲基亚硝基脲诱导的肿瘤发生”Cancer Res.57。

M.Sekiguchi et al.: "Roles of DNA repair methyltransferase in mutagenesis and carcinogenesis" Jpn.J.Human Genet.42. 389-399 (1997)

M.Sekiguchi 等人：“DNA 修复甲基转移酶在诱变和癌变中的作用”Jpn.J.Human Genet.42。

Y.Tominaga et al.: "Alkylation-induced apoptosis of ES cells in which the gene for DNA repair methyltransferase had been disrupted by gene targeting" Carcinogenesis. 18. 889-896 (1997)

Y.Tominaga 等人：“烷基化诱导的 ES 细胞凋亡，其中 DNA 修复甲基转移酶基因已被基因靶向破坏”致癌作用。