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生理活性中員環歪み化合物の合成設計とその作用機構の解明

生物活性中环畸变化合物的合成设计及其作用机制的阐明

基本信息

批准号：
02231210
负责人：
高橋孝志
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1990
资助国家：
日本
起止时间：
1990 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ネオカルチノスタチンクロモフォア(1__ー),エスペラミシン(2__ー)は、DNAを特異的に切断し、非常に強い抗ガン作用を示すことが知られている。その活性発現は、アルキンが2個存在している極めて特異で高度に歪んだ9あるいは10員環化合物内で起こる渡環反応からビラジカルが生成し、それがDNAを切断するためとされている。そこでまずDNAの切断活性の発現機構を分子レベルで解明するため、特異な構造を有するモデル化合物3__ー,4__ーの合成を行った。すなわち分子力場計算を用いたコンホメ-ション解析に基づき設計した12員環エ-テル5__ーの分子内[2,3]ーWittig転位反応が、ー100℃で瞬時に進行し、9員環化合物6__ーを効率よく与えることを見いだした。さらに6__ーの3級あるいは2級水酸基を脱離させ、それぞれ1__ー,2__ーのモデル化合物となる3__ー,4__ーの合成に成功した。3__ーによる天然物類似の渡環反応は起こらなかったが、より求電子性の高い7__ーへ導いたところ天然体と同様に渡環反応が進行することがわかった。また4__ーは9員環内のBergman反応が室温で進行し、その活性化エネルギ-が14kcal/molであり、既に報告されている10員環化合物の活性化エネルギ-に比べ約10kcal小さいことがわかった。また3__ー,4__ーを用いたDNA切断活性試験を試みたが活性は見られなかった。さらに3__ーについては天然のネオカルチノスタチンのアポタンパクとの構成試験も試みたが、3__ーアポタンパクと構成しないことがわかった。すなわちクロモフォア1__ーのA,B部位がDNAあるいはアポタンパクとのbindingに重要な働きをしていることが示唆された。今後A,Bの導入が可能なコア部位の合成を行うと共にA,B部位の果たしている役割にして明らかにしていく予定である。

Please tell me that there is a strong anti-tumor effect in DNA, that is, the cut-off effect and the strong anti-tumor effect of the special cutoff. In the presence of two active compounds, one is highly sensitive to the other, and the other is highly sensitive. In the compound of 10 members, there is a negative reaction between the two compounds, and the DNA is used to cut off the production of the compound. The molecular mechanism of DNA cleavage activity has been demonstrated by molecular analysis, the synthesis of compound 3, 4, and the synthesis of compound 3, 4 and 4 respectively. The calculation of molecular force field is based on the calculation of molecular force field. The device is designed for 12 members of the environment. The temperature of the Wittig in the molecule is reversed, the temperature is 100 ℃, the temperature of the compound is 6, and the temperature is the temperature. The hydrochloric acid group of level 3 was isolated, the acid group of water of level 2 was isolated, the compound was synthesized successfully. 3. The nature of the plant is similar to that of the ferry, which is similar to that of the electronics. in the same way, the natural materials are used in the same way. In the environment of 4 _ 9, the Bergman was activated at room temperature, the 14kcal/mol was activated, and the 10kcal of 10-member compounds was less than 10kcal. Please use the DNA cut-off activity to cut the activity. See the cutoff activity. This is not a good idea. I don't know. I don't know. I don't know what to do. I don't know. I don't know, I don't know. In the future, Amenet B may be involved in the synthesis of parts, such as A, B, and B, respectively.