心筋細胞シグナル伝達系におけるPI代謝の意義

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心筋細胞における細胞膜7回貫通型受容体[心筋細胞α_1受容体,アンジオテンシン(AT)受容体,エンドセリン(ET)受容体]刺激は,PI加水分解によりIP_3とDAGを生成する。これらの異なった受容体刺激効果は共通のシグナル伝達系を介して機能調節を行なっているが,これらの受容体刺激による膜イオンチャネル,細胞内カルシウム,心筋細胞収縮機能調節の異同の有無は知られていない。そのシグナル伝達系の意義を確立するために,無キズの細胞系をもちいて,受容体(そのサブタイプと異なった伝達系への共役),イオンチャネル,収縮機能の各レベルで受容体刺激およびその選択的遮断薬を用いて分析し,以下のような結果を得た。(1)メトキサミンは,心筋細胞α_1受容体刺激によるPI加水分解促進と陽性変力作用の解離を引き起こす。この作用は,PI代謝促進以降の情報伝達過程出起こり,α_<1A>受容体を介していることが明らかにされた。この抑制性調節は,α_1-のみならず,ET受容体を介する陽性変力作用に対しても発揮され,受容体間のクロストークの可能性を示唆する。(2)AT受容体にはAT_1およびAT_2サブタイプが存在するが,両受容体はラット,モルモット,フェレット,ウサギ,イヌなどの哺乳類心室筋に分布している。これら全ての動物種でPI代謝促進が起こるが,陽性変力作用はウサギのみで観察される。これらのデータは,種差の原因はPI代謝促進以降の過程にあることを示唆すると共に,PI情報伝達系の複合性を示すものである。(3)ET受容体サブタイプの同定をウサギ心室筋をもちいて行なったが,心筋ET受容体サブタイプの薬理学的性状は,平滑筋・内皮細胞などの組織におけるものとは,顕著に異なることが明らかにされた。