ジーンターゲティングによる生体防御反応の解析

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NF-IL6およびNF-IL6βはロイシンジッパー構造を有する転写調節因子であり、いずれもC/EBPファミリーに属する。これらの転写因子はともに炎症性の刺激によって発現が強く誘導され、in vitroでの解析から急性期蛋白やサイトカイン遺伝子の転写を相乗的に活性化することが示唆されている。昨年度、我々はNF-IL6欠損マウスの解析を通じてNF-IL6がマクロファージの細胞内殺菌、腫瘍障害活性、G-CSFの転写活性化に重要な転写因子であることを明らかにした。本年度はNF-IL6β欠損マウスを作製、解析を行ったが、NF-IL6マウスと異なりリステリア感染に対する感受性はみられず、またマクロファージのサイトカイン産生能にも異常が認められなかった。またテルペン油投与による局所炎症に対する肝臓の急性期蛋白誘導にも異常はなかった。NF-IL6による機能の代償も考えられるため、現在NF-IL6およびNF-IL6βをともに欠損するダブルノックアウトマウスを作製し、解析を続けている。一方、同じC/EBPファミリーに属するIg/EBPは、免疫グロブリンH鎖のエンハンサーおよびプロモーター領域に結合する転写因子として単離され、B細胞やマクロファージにおいて発現が強い。また、IL-4とLPS刺激によるIgG_1とIgEへの免疫グロブリンクラススイッチの際にgermline transcriptの発現を誘導することが知られている。ジーンターゲティングにより作製が試みられたIg/EBP欠損マウスであるが、ヘテロ接合体どうしの交配から生まれるホモ接合体はわずか5%であり、大部分は胎生期に死亡していることが明らかとなった。現在このマウスの死因を解析中である。なお、生き延びたホモ接合体の成熟T、B細胞分画には異常が認められていない。