ヒト白血病AMLに関連する新しい転写因子ファミリーPEBP2の構造機能解析

与人类白血病 AML 相关的新转录因子家族 PEBP2 的结构功能分析

• 批准号: 07272221
• 负责人: 重定 勝哉
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07272221/
• 关键词: PEBP2; ヘテロニ量体転写因子; Runtドメイン蛋白; 原癌遺伝子AML1; 急性骨髄性白血病; レドックス制御

転写因子PEBP2はDNA結合を担うαサブユニットおよびそれと会合してDNA結合を強めるβサブユニットからなるヘテロダイマーである.さらに,両サブユニットはいずれもその機能異常により類似の急性骨髄性白血病AMLをひきおこすことが明らかにされている.そこで本因子による発癌の機序を明らかにするために,その基礎として,αの機能的中核であるRuntドメインおよびその対となる分子機能特性について詳細なin vitro解析を進めた.その結果,αサブユニットのDNA結合活性はSH基の酸化還元を介する調節,即ちRedox制御を受けること,またその活性化状態はPEBP2α単独では非常に不安定であり数分以内に急速に失活することが分かった.βサブユニットはこの失活を防ぐとともに,DTTに対する濃度依存性を著しく軽減する効果を示した.βによるこの促進効果は,既知のDNA結合親和性上昇効果とは別個にかつそれと相乗して現れる.この発見により,βサブユニットの担う機能的意義に新しい側面が加えられた。,次いで,PEBP2αのRuntドメイン内に存在する2箇所のシステイン残基(Cys115,Cys124)のうち,どちらがRedox制御の標的となるかを決定するために,系統的な変異解析を行なったところ,両システイン残基は共に協調してRedox応答性を高めることが明らかとなった.これは従来Jun/FosやNF-kBなどで知られていた単一システイン残基によるRedox制御とは様相が異なることから,PEBP2αのRedox制御は新しいカテゴリーに属するものと考えられる.

PEBP2 DNA binding factor αIn this case, it is not necessary to have a functional abnormality in the body, such as AML, which is similar to AML. The mechanism of cancer development in this factor is clear, basic and functional. The molecular functional characteristics of this factor are detailed in vitro analysis. As a result, the DNA binding activity of α-BSP was regulated by the acidification of SH groups, i.e., the inhibition of Redox, and the activation state of PEBP2 α alone was very unstable, and rapidly inactivated within a few minutes. The effect of inactivation on β-DTT is shown. The results of β-binding promotion showed that DNA binding affinity increased. The meaning of this function is new, and the bottom surface is added to it. In addition, PEBP2 α has two residues (Cys115, Cys124) in the Runt region, which determine the identity of the system. Redox control of PEBP2α is different from that of Jun/Fos/NF-kB.

项目成果

S.C.Bae at al.: "Cloning,mapping and expression of PEBP2αC,a third gene encoding the mammalsan Runt clomain" Gene. 159. 245-248 (1995)

S.C.Bae 等人：“编码哺乳动物 Runt 克隆蛋白的第三个基因 PEBP2αC 的克隆、作图和表达”基因 159. 245-248 (1995)。

Y.Miwa et al.: "Structuraland functional dissction of transcription termination factor Rho by random mutagenesis" Joural of Molecular Biology. 254. 815-837 (1995)

Y.Miwa 等人：“通过随机诱变对转录终止因子 Rho 进行结构和功能剖析”《分子生物学杂志》。