ヒト白血病AMLに関連する新しい転写因子ファミリーPEBP2の構造機能解析

与人类白血病 AML 相关的新转录因子家族 PEBP2 的结构功能分析

• 批准号: 07272221
• 负责人: 重定 勝哉
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07272221/
• 关键词: PEBP2; ヘテロニ量体転写因子; Runtドメイン蛋白; 原癌遺伝子AML1; 急性骨髄性白血病; レドックス制御

転写因子PEBP2はDNA結合を担うαサブユニットおよびそれと会合してDNA結合を強めるβサブユニットからなるヘテロダイマーである.さらに,両サブユニットはいずれもその機能異常により類似の急性骨髄性白血病AMLをひきおこすことが明らかにされている.そこで本因子による発癌の機序を明らかにするために,その基礎として,αの機能的中核であるRuntドメインおよびその対となる分子機能特性について詳細なin vitro解析を進めた.その結果,αサブユニットのDNA結合活性はSH基の酸化還元を介する調節,即ちRedox制御を受けること,またその活性化状態はPEBP2α単独では非常に不安定であり数分以内に急速に失活することが分かった.βサブユニットはこの失活を防ぐとともに,DTTに対する濃度依存性を著しく軽減する効果を示した.βによるこの促進効果は,既知のDNA結合親和性上昇効果とは別個にかつそれと相乗して現れる.この発見により,βサブユニットの担う機能的意義に新しい側面が加えられた。,次いで,PEBP2αのRuntドメイン内に存在する2箇所のシステイン残基(Cys115,Cys124)のうち,どちらがRedox制御の標的となるかを決定するために,系統的な変異解析を行なったところ,両システイン残基は共に協調してRedox応答性を高めることが明らかとなった.これは従来Jun/FosやNF-kBなどで知られていた単一システイン残基によるRedox制御とは様相が異なることから,PEBP2αのRedox制御は新しいカテゴリーに属するものと考えられる.

Planning to write factor PEBP2 は dna-binding を bear う alpha サ ブ ユ ニ ッ ト お よ び そ れ meet と し て dna-binding を strong め る beta サ ブ ユ ニ ッ ト か ら な る ヘ テ ロ ダ イ マ ー で あ る. さ ら に, struck サ ブ ユ ニ ッ ト は い ず れ も そ の parafunction に よ り similar の acute leukaemia of sex of bone marrow AML を ひ き お こ す こ と が Ming ら か に さ れ て い る. そ こ で this factor に よ る 発 carcinoma を の machine Ming ら か に す る た め に, そ の based と し て, alpha の function in nuclear で あ る Runt ド メ イ ン お よ び そ の と seaborne な る molecular function features に つ い detailed な て in Vitro analytical を into め た. そ の results, alpha サ ブ ユ ニ ッ ト の DNA binding activity は SH base の acidification and yuan を interface す る adjustment, namely ち royal を by Redox system け る こ と, ま た そ の activation state は PEBP2 alpha 単 alone で は very に unrest で あ り several points に rapid に inactivation す る こ と が points か っ た. Beta サ ブ ユ ニ ッ ト は こ の inactivation を anti ぐ と と も に, DTT に す seaborne る concentration dependence を the し く 軽 minus す る unseen fruit を shown し た. Beta に よ る こ の promote unseen fruit は, both known の DNA binding affinity rise working fruit と は another に か つ そ れ と phase 乗 し て now れ る. こ の 発 see に よ り, beta サ ブ ユ ニ ッ ト の bear う function meaning に new し い が plus side え ら れ た . , time い で, PEBP2 alpha の Runt ド メ イ ン に exist within す る 2 is の シ ス テ イ ン residues (Cys115 Cys124) の う ち, ど ち ら が Redox system royal の mark と な る か を decided す る た め に, system of な line - different analytical を な っ た と こ ろ, struck シ ス テ イ ン residues は total に coordination し て Redox 応 a sexual を high め る こ と が Ming ら か と な っ た. こ れ は 従 to Jun/Fos や NF - kB な ど で know ら れ て い た 単 a シ ス テ イ ン residues に よ る Redox system royal と は others in phase が different な る こ と か ら, PEBP2 alpha の は Redox system initiates a new し い カ テ ゴ リ ー に genus す る も の と exam え ら れ る.

项目成果

S.C.Bae at al.: "Cloning,mapping and expression of PEBP2αC,a third gene encoding the mammalsan Runt clomain" Gene. 159. 245-248 (1995)

S.C.Bae 等人：“编码哺乳动物 Runt 克隆蛋白的第三个基因 PEBP2αC 的克隆、作图和表达”基因 159. 245-248 (1995)。

Y.Miwa et al.: "Structuraland functional dissction of transcription termination factor Rho by random mutagenesis" Joural of Molecular Biology. 254. 815-837 (1995)

Y.Miwa 等人：“通过随机诱变对转录终止因子 Rho 进行结构和功能剖析”《分子生物学杂志》。