転写因子RUNX1/AML1の点変異による機能異常と発癌機構

点击翻译按钮获取中文摘要

転写因子PEBP2/AML1は白血病に関連する染色体転座の最も高頻度なターゲットとして良く知られている。本研究ではPEBP2の機能異常による発癌の機序を明らかにするために、FPD/AML患者におけるRUNX1点変異の機能解析を進めた。その結果、RUNX1変異は単純な半数性機能不全を示すものから強いドミナントネガティブ効果を引き起こすものまで様々なタイプに分けられること、及びその機能障害の程度とFPD/AMLキャリアーの白血病発症率との間に有意な相関があることを見い出した。また、RUNX1のユビキチン-プロテアゾーム系による分解に対して,inv(16)で生成するb-SMMHCキメラタンパクが、本来のパートナーであるbサブユニットよりも遥かに強く保護効果を及ぼすことを見いだした。これによりinv(16)を介する白血病発症のメカニズムに新たな視点が開かれた。以上に平行して、FPD/AMLにおける白血病化の機序を追究するため、Runx1ヘテロ欠損マウスに内在性レトロウイルスを持つBXH2マウスに戻し交配することによりヒト白血病家系FPD/AMLのモデルマウスを作成した。このモデルを利用してレトロウイルスタッギング法によりRUNX1異常と協調して働く遺伝子異常の検索を進めつつある。これまでの結果から、セカンドヒット遺伝子として受容体型チロシンキナーゼが大きな比重を占めることが示唆された。