転写因子RUNX1/AML1の点変異による機能異常と発癌機構

转录因子RUNX1/AML1点突变引起的功能异常及致癌机制

• 批准号: 13214052
• 负责人: 重定 勝哉
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214052/
• 关键词: 転写因子; RUNX1; AML1; 白血病; 点変異; FPD; AML; β-SMMHC; モデルマウス

転写因子PEBP2/AML1は白血病に関連する染色体転座の最も高頻度なターゲットとして良く知られている。本研究ではPEBP2の機能異常による発癌の機序を明らかにするために、FPD/AML患者におけるRUNX1点変異の機能解析を進めた。その結果、RUNX1変異は単純な半数性機能不全を示すものから強いドミナントネガティブ効果を引き起こすものまで様々なタイプに分けられること、及びその機能障害の程度とFPD/AMLキャリアーの白血病発症率との間に有意な相関があることを見い出した。また、RUNX1のユビキチン-プロテアゾーム系による分解に対して,inv(16)で生成するb-SMMHCキメラタンパクが、本来のパートナーであるbサブユニットよりも遥かに強く保護効果を及ぼすことを見いだした。これによりinv(16)を介する白血病発症のメカニズムに新たな視点が開かれた。以上に平行して、FPD/AMLにおける白血病化の機序を追究するため、Runx1ヘテロ欠損マウスに内在性レトロウイルスを持つBXH2マウスに戻し交配することによりヒト白血病家系FPD/AMLのモデルマウスを作成した。このモデルを利用してレトロウイルスタッギング法によりRUNX1異常と協調して働く遺伝子異常の検索を進めつつある。これまでの結果から、セカンドヒット遺伝子として受容体型チロシンキナーゼが大きな比重を占めることが示唆された。

The gene PEBP2/AML1 is the most frequent chromosome locus associated with leukemia. This study aims to clarify the mechanism of cancer development in PEBP2 dysfunctions, and to advance the functional analysis of RUNX1 in FPD/AML patients. The results showed that RUNX1 was different from that of the other half of the patients. RUNX1's The new viewpoint of leukemia development is open to all. In parallel, FPD/AML leukemia-related mechanisms were investigated. Runx1 was found to be inherently deficient in BXH2 leukemia-related mechanisms. FPD/AML leukemia-related mechanisms were established. This is the first time that we've had a problem with RUNX1. We've had problems with RUNX1. The results of this study are as follows:

项目成果

Gang Huang: "Dimerization with PEBP2beta protects RUNX1/AML1 from ubiquitin-proteasome-mediated degradation"EMBO J. 20・4. 723-733 (2001)

Gang Huang：“PEBP2beta 的二聚化保护 RUNX1/AML1 免受泛素蛋白酶体介导的降解”EMBO J. 20・4（2001）。

Motomi Osato: "In vitro analyses of known and novel RUNX1/AML1 mutations in dominant familial platelet disorder with predisposition to FPD/AML"Blood. 99・4. 1364-1372 (2001)

Motomi Osato：“具有 FPD/AML 倾向的显性家族性血小板疾病中已知和新型 RUNX1/AML1 突变的体外分析”Blood 99·4 (2001)。

Motomi Osato: "Point mutations of the RUNX1/AML1 gene in sporadic and familial myeloid leukemias"Int J Hematol. 74・3. 245-251 (2001)

Motomi Osato：“散发性和家族性骨髓性白血病中 RUNX1/AML1 基因的点突变”Int J Hematol 74·3（2001）。