転写因子のPEBP2α/AML1の点変異による機能変化とその発癌能

转录因子 PEBP2α/AML1 点突变引起的功能变化及其致癌潜力

• 批准号: 11138229
• 负责人: 重定 勝哉
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11138229/
• 关键词: 転写因子; PEBP2; AML1; 白血病; 点変異; Runtドメイン; NMR; 立体構造

転写因子PEBP2/AML1は白血病に関連する染色体転座の最も高頻度なターゲットとして良く知られている.本研究ではPEBP2の機能異常による発癌の機序を明らかにするために,本因子の機能的中核をなすαサブユニットのRuntドメインに注目して,その遺伝変異を利用した機能解析およびNMRによる立体構造解析を並行的に進め以下の結果を得た1)白血病患者から同定されたRuntドメイン内に落ちる数種のPEBP2αB/AML1点突然変異体について機能解析を行い,それらがDNA結合・細胞内局在性・転写活性化等に欠陥を持つことを明らかにした.この結果に基づき,AML1遺伝子の点変異が白血病発症の有力な原因と成りうることを新たに提唱した.その後,他の臨床研究グループからも同様の変異が相次いで報告され,本説への支持と関心が高まりつつある.2)PEBP2αサブユニットのDNA結合領域Runtドメインとβサブユニットの立体構造をそれぞれNMR解析により決定することに成功した.Runtドメインはβシートを骨格とするSタイプ免疫グロブリンフォールドと呼ばれる構造を持っており,この点でP53,NF-κB,NFAT1,STAT等と共通のグループに属することが分った.また,βサブユニットもβシートバレルを中核として,その両側にαヘリックスが配置した構造を持つことが示された.これらの構造情報は,白血病や骨形成異常症(CCD)の患者で検出されたRuntドメイン変異の示す機能異常と良く符合しており,今後,こうした疾患の診断ならびに機序解明に重要な手がかりをもたらすと期待される.

The mutation factor PEBP2/AML1 is related to leukemia. The chromosome is the most frequent one.て好く知られている. This study shows that PEBP2's abnormal function and による発cancer's mechanism sequence を明らかにするために, the core of the function of this factor is をなすαサブユニットのRuntドメインに attention して, その缝変differentをFunctional analysis, NMR, and three-dimensional structure analysis were performed in parallel. The following results were obtained: 1) white blood The patient has a sudden change in PEBP2αB/AML1 point Allogeneic functional analysis, DNA binding, intracellular localization, activation of transcription, etc.ことを明らかにした.このRESULTS に记づき, AML1 缝子's difference is a powerful cause of leukemia. After the と成りうることを新たに提 sang the した.その, his clinical research グループからも同様の変differentがphaseいでReport, support and care. 2) PEBP2α DNA knot Combined field Runt ドメインとβサブユニットのThree-dimensional structure NMR analysis によりDecisionとに Success した. Runtドメインはβシートを Bone grid とするSタイプimmune グロブリンフォールドThe structure of the structure is common to P53, NF-κB, NFAT1, STAT, etc.グループに genus することが分った.また,βサブユニットもβシートバレルを中kernel として,その両lateralにαヘリックスがconfigurationしたstructuralをholdつことがshowされた.これらのstructural informationは,leukemiaやbone shape Patients with CCD (CCD) have abnormal functions and are in line with the symptoms.おり, from now on, it is important that こうしたdiagnosis of disease and のならびにmachine explanation will be explained and な手がかりをもたらすとlook forward to される.

项目成果

Ryohei Yagi: "A WW domain-containing Yes-associated protein (YAP) is a novel transcriptional co-activator"EMBO Journal. 18・9. 2551-2562 (1999)

Ryohei Yagi：“含有 WW 结构域的 Yes 相关蛋白 (YAP) 是一种新型转录共激活因子”EMBO 杂志 18・9 (1999)。

Takashi Nagata: "Immunogiobulin motif DNA recognition and heterodimerization of the PEBP2/CBF Runt domain"Nat. Struct. Biol.. 6・7. 615-619 (1999)

Takashi Nagata：“PEBP2/CBF Runt 结构域的免疫球蛋白基序 DNA 识别和异二聚化”，《自然生物学》6·7。

Motomi Osato: "Biallelic and heterozygous point mutations in the Runt domain of the AML1/PEBP2αB gene associated with myeloblastic leukemias"Blood. 93・6. 1817-1824 (1999)

Motomi Osato：“AML1/PEBP2αB 基因 Runt 结构域中的双等位基因和杂合点突变与成髓细胞白血病相关”，Blood 93·6 (1999)。

Milton H. Werner: "Runt domains take the lead in hematopoiesis and osteogenesis"Nat. Med.. 5・12. 1356-1357 (1999)

Milton H. Werner：“矮小域在造血和成骨中发挥主导作用”，Nat Med. 5・12（1999）。

Michael Goger: "Molecular insights into PEBP2/CBF beta-SMMHC associated acute leukemia revealed from the structure of PEBP2/CBF beta"Nat. Struct. Biol.. 6・7. 620-623 (1999)

Michael Goger：“从 PEBP2/CBF β 的结构揭示 PEBP2/CBF β-SMMHC 相关急性白血病的分子见解”，《Nat Biol.》620-623。