転写因子PEBP2の変異導入による機能解析

通过引入突变对转录因子 PEBP2 进行功能分析

• 批准号: 10151221
• 负责人: 重定 勝哉
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151221/
• 关键词: 転写因子; PEBP2; AML1; 白血病; 点突然変異; 染色体転座; Runtドメイン; NMR

転写因子PEBP2/AML1は染色体転座によるキメラ遺伝子の形成を通じて高頻度に白血病発症に関わることが良く知られている.本研究ではPEBP2の機能異常による発癌の機序を明らかにするために,本因子の機能的中核をなすαサブユニットのRuntドメインに注目して,その遺伝変異を利用した機能解析およびNMRによる立体構造解析を並行的に進め以下の結果をえた.1) 先に熊本大医学部の麻生・大里らは,白血病細胞において染色体転座によらないAML1遺伝子の異常(ミスセンス,ノンセンス,フレームシフト変異)が相当の頻度(約4%)で存在することを見い出した.驚くべきことに,これらの変異は全てRuntドメイン内に集中しており,高度の機能異常が予則された.そこで麻生・大里らと協同して,これらの変異Runtドメインについて機能解析したところ,殆どの例においてDNA結合能,βサブユニット結合能,核移行能のいずれかに様々な程度の障害を示し,それに伴って転写活性化能を完全に失っていることが判明した.この結果より,AML1遺伝子は既知の染色体転座によるキメラ生成以外にRuntドメインの機能変異を通じても白血病発症に大きく寄与し得ることが新たに示唆された.2) PEBP2αB/AML1のRuntドメインの立体構造邂析をNMR専門グループと協力しながら推進し,2次及び3次構造をほぼ決定することができた.その結果,RuntドメインはRel family属のDNA結合領域に類似したβシートのみから成るImmunoglobulin-fold様の構造を持つことが判明し,Runtファミリーの機能構造連関とその細胞内動態に関して新しい視座が開けた.

Write factor PEBP2/AML1, chromosome seat, chromosome, chromosome, chromosome. In this study, the sequence of the cancer mechanism of the PEBP2 machine is clear, and the central nuclear factor of this mechanism is the central nuclear power plant (Runt). In this study, the computer can be used to analyze the three-dimensional analysis of the NMR disease. The results are as follows. 1) first of all, Kumamoto University of Medicine is involved in the study of Aso. Leukemia cells

项目成果

Motomi Osato: "Biallelic and heterozygous point mutations in the Runt domain of the AML1/PEBP2αB gene associated wity myeloblastic leukemias." Blood. 93・6. 1817-1824 (1999)

Motomi Osato：“与成髓细胞白血病相关的 AML1/PEBP2αB 基因的双等位基因和杂合点突变。”1817-1824。