転写因子PEBP2αβ/AML1の点変異による機能異常と発癌機構

转录因子PEBP2αβ/AML1点突变引起的功能异常及致癌机制

基本信息

批准号：
12213064
负责人：
重定勝哉
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子PEBP2/AML1は白血病に関連する染色体転座の最も高頻度なターゲットとして良く知られている.本研究ではPEBP2の機能異常による発癌の機序を明らかにするために,本因子の機能的中核をなすαサブユニットのRuntドメインに注目して,その遺伝変異を利用したin vitroおよび細胞内機能解析を進め以下の結果を得た.1.FPD/AML患者で新しく同定されたAML1-Runtドメインの点変異数例について機能解析を行い、これらが単純な半数性機能不全を示すものから強いドミナントネガティブ効果を引き起こすものまで,様々なタイプに分けられることを示した.この機能障害の程度とFPD/AML患者の白血病発症率との間に有意な相関が認められた.2.AML1ヘテロ欠損マウスの血液前駆細胞の細胞生物学的解析を行い、変異細胞はG-CSFの存在下で正常細胞に比べ幼若な形態を保持したままより高い増殖能を示すこととを見いだした.これにより、AML1半数性不全による白血病化のメカニズムを解明する端緒が開けた。3.AML1がユビキチン-プロテアゾーム系により速やかに分解されること,および,この分解がAML1と対合するβサブユニットによって強く保護されることを新たに発見した.この分解系はAML1活性の細胞内レベル調節に重要な役割を担うものと考えられる.

转录因子PEBP2/AML1被称为与白血病相关的染色体易位靶标。在这项研究中，为了阐明PEBP2功能障碍引起的致癌机制，我们专注于α-亚基的Runt结构域，该结构域构成了该因子的功能核心，并利用了其遗传突变。我们在体外和细胞内功能分析进行了功能分析，并获得了以下结果。1。对FPD/AML患者的许多新鉴定的AML1-runt域突变进行了功能分析，并表明这些功能可以分为各种类型，从表现出简单的单倍体功能障碍的患者到造成强大的负面负面影响的那些类型。在FPD/AML患者中，这种功能障碍的程度与白血病的发生率之间观察到了显着的相关性。2。与在G-CSF的存在下，与正常细胞相比，与正常细胞相比，对AML1异偶然反应小鼠血液祖细胞的细胞生物学分析进行了更高的增殖潜力。这为阐明由AML1单倍体衰竭引起的白血病机理打开了大门。 3。我们新发现，AML1被泛素 - 蛋白酶体系统迅速降解，并且这种降解受到与AML1配对的β亚基强烈保护。人们认为，这种降解系统在调节AML1活性的调节中起着重要作用。