転写因子PEBP2αβ/AML1の点変異による機能異常と発癌機構

转录因子PEBP2αβ/AML1点突变引起的功能异常及致癌机制

• 批准号: 12213064
• 负责人: 重定 勝哉
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213064/
• 关键词: 転写因子; PEBP2; AML1; 白血病; 点変異; Runtドメイン; 蛋白分解; ユビキチン-プロテアゾーム

転写因子PEBP2/AML1は白血病に関連する染色体転座の最も高頻度なターゲットとして良く知られている.本研究ではPEBP2の機能異常による発癌の機序を明らかにするために,本因子の機能的中核をなすαサブユニットのRuntドメインに注目して,その遺伝変異を利用したin vitroおよび細胞内機能解析を進め以下の結果を得た.1.FPD/AML患者で新しく同定されたAML1-Runtドメインの点変異数例について機能解析を行い、これらが単純な半数性機能不全を示すものから強いドミナントネガティブ効果を引き起こすものまで,様々なタイプに分けられることを示した.この機能障害の程度とFPD/AML患者の白血病発症率との間に有意な相関が認められた.2.AML1ヘテロ欠損マウスの血液前駆細胞の細胞生物学的解析を行い、変異細胞はG-CSFの存在下で正常細胞に比べ幼若な形態を保持したままより高い増殖能を示すこととを見いだした.これにより、AML1半数性不全による白血病化のメカニズムを解明する端緒が開けた。3.AML1がユビキチン-プロテアゾーム系により速やかに分解されること,および,この分解がAML1と対合するβサブユニットによって強く保護されることを新たに発見した.この分解系はAML1活性の細胞内レベル調節に重要な役割を担うものと考えられる.

The gene PEBP2/AML1 is the most frequent chromosome locus associated with leukemia. In this study, the mechanism of cancer development due to abnormal function of PEBP2 was clarified, and the function of this factor was studied. The results showed that: 1. FPD/AML patients were newly identified, and AML1-Runt was analyzed. This is the first time that a woman has ever been treated as a child. The degree of functional impairment and the incidence of leukemia in FPD/AML patients were significantly correlated. 2. Cell biology analysis of AML1-deficient hematopoietic cells was performed in the presence of G-CSF, showing that abnormal cells maintained higher reproductive capacity than normal cells. This is the first time that AML1 has been diagnosed with leukemia. 3. AML1 is a new generation of AML1 and AML1. AML1 is a new generation of AML1 and AML1. This is an important part of the intracellular regulation of AML1 activity.